編碼轉錄因子 c-Myc 的 MYC 基因 是 最為常見的 異常激活 的原癌基因 之一 ， 其 基因擴增 發(fā)生 在超過 50%的人類癌癥中。傳統(tǒng)觀點認為MYC 蛋白 通過結合 啟動子 區(qū)域 DNA 以調(diào)控 下游 靶 基因的轉錄。近 年來的 研究 表明 ， 部分RNA 分子 能與MYC 蛋白 結合并 影響 其功能 。 然 而 ，MYC 蛋白 是否具 有 廣 泛 的RNA結合能力，其 背后的 分子機制以及 RNA結合能力 如何調(diào) 控 MYC 蛋白 的功能， 仍有待深入研究 。

近期 ，美國匹茲堡大學 的 楊達 教授 研究團隊 在 Cell Genomics 上發(fā)表 了 題為 Integrative c haracterization of MYC RNA- b inding f unction 的文章 ，系統(tǒng)解析了MYC蛋白的RNA結合圖譜，揭示了其與RNA相互作用的分子機制，并闡明了MYC蛋白的RNA結合能力在其介導的轉錄調(diào)控與腫瘤發(fā)生中的重要作用，為深入研究MYC蛋白的功能和靶向治療提供了新的視角。

研究團隊 結合 增 強 型 交聯(lián)免疫沉淀 和高通量測序 （eCLIP-seq ） 等 技術 ， 系統(tǒng) 描繪了MYC 蛋白 的RNA結合 圖 譜。 結果 顯示 ，MYC 蛋白 可以 與 轉錄自 基因組 不同 功能區(qū)的 RNA 分子 結合 。 其中許多 RNA結合峰在不同細胞系中是 共享的 ， 但也存在細胞 系 特異的 RNA 結合峰 。值得注意的是，共享 的RNA結合峰 所 對應 的 基因 主要 富集 于 與 MYC靶基因和細胞周期相關 的信號 通路 ， 這 表明 MYC 蛋白 的 RNA結合 能力 與 其功能 緊密 相關 。

該 研究表明，MYC 蛋白 對富含鳥嘌呤 （G-rich） 的 RNA 具有 較高的親和力。兩種 基序（motif）識別 算法和RNA 電泳遷移變動分析（ EMSA ） 均 證實了這一點。 需要 特別 指出的是 ， 在 富含鳥嘌呤的RNA 序 列中 ， 用胞嘧啶 替 換 鳥嘌呤顯著削弱 了其 與MYC 蛋白 的 結合能力 。 該 研究 還 鑒定出MYC 蛋白 的 堿性結構 域（basic region） 內(nèi)兩個高度保守的氨基酸 序列 （ 355–357 KRR和364–367 RQRR ） 對于MYC 蛋白 的RNA結合至關重要 。 通過構建MYC 蛋白 的 突變體（ 如MYC-KRR3A，用丙氨酸替代 原有氨基酸 ），研究人員 進一步 發(fā)現(xiàn) ， 無論 在 體外 實驗中 還是 細胞水平 上 ，這些突變體的RNA結合能力都顯著降低或被消除。

在 功能 層面 ，該研究首先探討了MYC 蛋白 的RNA結合能 力 對其 與 染色質(zhì)結合 的影響。 MYC 蛋白 的RNA結合峰與 其 染色質(zhì)結合區(qū)域相鄰， 且兩者 的 結合 信號強度 高度相關 。 RNA依賴性 的 ChIP-seq和CUT&RUN實驗 顯示 ， RNA 降解 顯著降低 了 MYC 蛋白與 染色質(zhì)的結合 ，而且 染色質(zhì)結合區(qū)域中具有更強RNA結合信號的 位點 對RNA 的 降解 更 為 敏感。 這些 RNA輔助 的 MYC 蛋白 與 染色質(zhì)結合 的 位點 絕大多數(shù) 位于 啟動子或增強子 等 基因調(diào)控元件 ， 表明 局部轉錄 產(chǎn)生的RNA 可能 促進 MYC 蛋白 被 招募至 染色質(zhì)，并與之 結合。 與 這些區(qū)域相關的基因 顯著富集于 MYC靶基因、細胞周期及DNA修復 相關的 信號 通路中 。

進一步的功能分析發(fā)現(xiàn)，盡管RNA結合缺陷的MYC - KRR3A突變體 在體 外 仍 能 與 MAX蛋白形成二聚體并結合E-box D NA，但 其 在 細胞水平上 的 染 色質(zhì)結合 能力 則 顯著下降 。這 進一步 表 明RNA結合 能力 可能 促進了 MYC 蛋白 被 招募 至染色質(zhì) 。 該 突變體在激活 靶 基因表達 、 推動細胞周期進 程 和促進細胞增殖方面的功能也明顯受限。 該突變 體 也 無法 逆轉 （ 挽救 ）因 內(nèi)源性MYC敲低導致的細胞增殖和 克隆 形成能力 的 下降。 此外， 與表達野生型MYC 蛋白 的細胞相比， 表達 突變體的細胞 在 增殖和轉化能力上顯著減弱 。 上述 結果表明，MYC 蛋白 的RNA結合能力 在 其轉錄調(diào)控和致癌功能 中發(fā)揮 著 關鍵作用。

最后， 該研究提出一個 機制 模型， 闡述 MYC 蛋白 與 RNA 的 相互作用如何 促進 MYC 蛋白 在活躍 的 啟動子 和增強子 上的富集，進而招募MAX 蛋白 并 促進轉錄 。 RNA結合可能使 MYC 蛋白 能夠在轉錄活躍的染色質(zhì)上保持廣泛的親和力，同時通過 與 DNA基序（如MYC:MAX與E-box） 的特異性識別 實現(xiàn)對特定靶基因 表達 的 精確 調(diào)控。這項研究 強調(diào) 了MYC 蛋白 與 RNA 的 相互作用 在基因調(diào)控中的 重要性，為理解MYC 蛋白 如何 同時 實現(xiàn)廣泛 而 特異性的基因調(diào)控提供了新 思路 ， 也 為未來 探索 RNA在MYC介導的轉錄激活 及其 致癌功能中的 作用 奠定了基礎 。

匹茲堡大學藥學院的博士 研究生 李思瀚 和 王澤華 博士 為 該論文的 共同第一作者 ， 匹茲堡大學藥學院 的 楊達 教授和 王澤華 博士為 該論文的 共同通訊作者 。同時該研究也得到了 王俊 梅 教授 、 黎松 教授 、 張敏 教授 、 劉洋 教授 和 Nara Lee 教授 等的 支持和幫助。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.xgen.2025.100878

制版人： 十一

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