近日 ， 安徽中醫藥大學和百奧賽圖（北京）醫藥科技股份有限公司的 研究者們 在Protein science上發表了題為A synthetic heavy chain variable domain antibody library(VHL) provides highly functional antibodies withfavorable developability的研究論文。該研究成功展示了構建庫容量大、多樣性高的VH抗體文庫的策略，并對該文庫中的抗體進行了多方面的評估，為治療性抗體的快速篩選提供新方案。

核心設計：基因支架優化與多樣性控制

研究團隊 對處于臨床或上市的 9 個納米抗體進行胚系基因和理化性質分析，以 IGHV 3 -23*04 基因作為抗體骨架序列， 在框架區（ F R2 ） 引入 V37Y 、 G44Q 、 L45R 和 W47L 這 4 個突變，以增強 V H 抗體的熱穩定性和溶解性。隨后在 CDR3 中引入了氨基酸多樣性，設計了長度為 14 個和 19 個氨基酸的 CDR3 序列 ， 由此成功構建了庫容量為 2.6 × 10 11 pfu 的 VH 抗體文庫。 經 N GS 測序 分析結果顯示文庫多樣性良好 ， 為高效篩選功能性抗體奠定了堅實基礎 。

高效篩選：針對多 種 類型抗原驗證

為驗證該文庫的有效性和通用性，本研究針對五種不同大小和類別的抗原分別進行了抗體發現。通過使用單價和多價噬菌體展示技術從該文庫中篩選出靶向 SARS-CoV-2 病毒刺突蛋白表面的受體結合域（ RBD ）、白細胞介素 -17A （ IL17A ）、 B 細胞成熟抗原（ BCMA ）以及 G 蛋白耦合受體家族 C 組 5 成員 D （ GPRC5D ）的 3 1 –55 個 VH 抗體 。

針對 以上 靶點，成功篩選出高親和力抗體（親和力高達 4.6 nM ）。部分抗體在受體阻斷實驗中表現出 較強的 功能活性，如靶向 RBD 的 VH-Fc 抗體 能 阻 斷其與天然受體 AC E 2 的結合 ， 靶向 IL17A 的 VH-Fc 抗體阻斷其與 IL17RA 的活性 。 這 表明合成 VH 抗體文庫可篩選出高親和力、特異性及功能性的抗體。

開發性優勢：穩定性與低風險

抗體的開發性是臨床應用的關鍵。 研究 團隊隨機 選擇 1 5 個 VH-Fc 抗體進行表達水平和物理化學性質分析，以評估 其藥物可開發性。結果顯示， VH-Fc 抗 體在 CHO-S 細胞中的平均表達水平為 2 72 mg/L ， 84% 的純化抗體單體純度超過 90% ，具備工業化生產潛力 。物理化學性質研究結果表明來自合成 文庫的 VH-Fc 抗體和已上市或處于臨床研究的納米抗體具有相似的熱穩定性、膠 體穩定性、親水性、抗聚合能力，并且不與人血清多克隆 IgG 抗體發生交叉相互作 用。表明這些 VH-Fc 抗體具有優異的可開發性 。

應用前景：加速 抗體 藥物研發

本研究為合成抗體文庫的設計提供了更加合理的理論指導和技術支持，展現出廣闊的應用前景。

快速開發：通過這一新策略， 可在 幾周內篩選出功能性抗體，省去了傳統的動物免疫過程。

覆蓋廣泛靶點：該文庫能夠針對多種靶點，包括那些弱免疫原性、毒性或難以溶解的蛋白（例如 GPCR 家族蛋白），實現抗體的精準獲取。

多功能化潛力： VH 抗體還具備進一步改造的潛力，可以轉化為雙特異性抗體或應用于 CAR-T 細胞療法，從而拓展其在臨床上的應用。

展望未來，我們可以利用基于結構的機器學習或深度學習技術，不斷提高抗體庫的質量，以期獲得更多高親和力和易于開發的抗體分子，甚至有望實現商業化應用。這將為抗體藥物的研發注入新的活力，推動其快速進入臨床應用階段。

原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/pro.70090

制版人：十一

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