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SELECT 研究再添重磅循證證據，為肥胖合并心血管疾病治療格局注入全新活力！

第32屆歐洲肥胖大會（ECO 2025）于當地時間5月11日-5月14日在西班牙馬拉加順利召開。來自全球各地的肥胖研究專家、科學家、臨床醫生、公共衛生專家、政策制定者、倡導者以及肥胖癥患者代表匯聚一堂，共同圍繞肥胖癥領域的最新研究成果、臨床管理策略及政策發展方向展開深入探討。

值得關注的是，近年來備受矚目的減重藥物——司美格魯肽，在本次會議上公布了SELECT 試驗的二次分析這一重要新研究結果。哈佛醫學院布里格姆婦女醫院的Jorge Plutzky教授發表了題為《司美格魯肽在超重或肥胖合并心血管疾病成人患者中的早期臨床獲益：SELECT試驗的二次分析》的主旨演講。此項試驗結果為司美格魯肽的心血管保護獲益增添了新的循證醫學證據。本文特對此進行整理，以饗讀者。

圖1 Jorge Plutzky教授發表演講

SELECT研究主要結果：司美格魯肽（減重版）具有明確的心腎獲益

SELECT研究作為一項全球多中心、隨機雙盲、安慰劑對照的里程碑式臨床研究，其結果為肥胖相關心血管疾病的治療格局帶來了突破性變革。研究橫跨41個國家、納入804家研究中心的17604名患者（平均年齡64，BMI≥27kg/m2，均確診心血管疾病且無糖尿病病史），通過長達40個月的中位隨訪，首次在非糖尿病人群中證實：在標準治療基礎上，每周一次皮下注射司美格魯肽（減重版）可顯著降低主要不良心血管事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）風險達 20%[HR（風險比）=0.80，95% CI 0.72-0.89]，且MACE三個組分風險均呈一致性下降趨勢[1]。

在腎臟保護方面，司美格魯肽（減重版）組患者的蛋白尿進展風險顯著降低，估算腎小球濾過率（eGFR）下降速率減緩，進一步凸顯其對心腎靶器官的綜合保護作用。安全性數據顯示，司美格魯肽（減重版）組不良事件發生率與安慰劑組相當，胃腸道反應多為輕至中度且隨治療時間推移逐漸緩解，證實了長期用藥的耐受性[2]。

綜上所述，SELECT研究主要研究證實司美格魯肽（減重版）具有明確的心腎獲益，其作為一種早期干預、安全性良好且療效確切的治療選擇，為臨床提供了重要的干預手段，尤其適用于亟需降低心血管事件風險的高危人群。

SELECT研究二次分析：司美格魯肽（減重版）在3個月內即可顯著降低MACE風險

在此次大會公布的SELECT試驗的二次分析聚焦于隨機分組后早期階段司美格魯肽（減重版）對MACE的獲益起效時間及相關參數變化[3]。通過Cox比例風險模型分析顯示，司美格魯肽（減重版）組在隨機化后3個月內即顯示MACE風險顯著降低（HR=0.63，95% CI 0.41-0.95），6個月時風險進一步降低（HR=0.60，95% CI 0.44-0.81，圖2），且早期獲益先于藥物劑量達標及臨床顯著體重減輕（第4周體重差異-1.1%，第12周-3.6%）。同時，心血管死亡（HR=0.50）、心力衰竭復合終點（HR=0.41）等次要終點亦呈現早期改善趨勢。

圖2 隨機化后前6個月每天估計的HR和95%可信區間

Jorge Plutzky教授指出，該結果對打破內科醫生與心臟病專家的臨床惰性具有關鍵意義。他解釋道：“臨床醫生無需等待患者體重顯著下降或劑量完全滴定即可啟動治療，早期干預可能顯著降低心血管事件風險”。彭寧頓生物醫學研究中心的Donna Ryan教授在接受媒體采訪時也著重指出，Kaplan-Meier生存曲線直觀呈現出司美格魯肽（減重版）的心血管獲益顯著早于患者出現具有臨床意義的體重下降，甚至在藥物尚未滴定至2.4mg最大劑量前便已顯現。這一現象有力佐證，司美格魯肽（減重版）的心血管保護機制可能獨立于傳統減重效應，為胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）類藥物的早期臨床應用提供了堅實的直接證據。

早期效應獨立于體重變化，炎癥調控或成關鍵

研究者基于研究結果，進一步分析發現，早期發生MACE的患者與晚期事件患者在基線特征上存在顯著差異：前者不僅年齡更大，其高敏C反應蛋白（hs-CRP）水平亦顯著高于后者。這一發現提示，司美格魯肽（減重版）的早期心血管保護效應極有可能與炎癥狀態調控密切相關。

Jorge Plutzky教授特別指出，患者在接受司美格魯肽（減重版）治療后，hs-CRP水平迅速下降，且這一變化顯著早于體重減輕、血脂改善等代謝指標的顯著變化。這一現象提示，炎癥調控通路或為司美格魯肽（減重版）發揮早期保護作用的核心靶點。值得注意的是，2023年公布的SELECT研究數據進一步佐證了這一觀點——與安慰劑組相比，司美格魯肽（減重版）治療組患者的hs-CRP水平降幅高達37.8%（95% CI：-39.70~-35.90）[1]，凸顯其良好的抗炎效應，為解析該藥心血管獲益機制提供了關鍵數據支撐。

基于司美格魯肽（減重版）早期顯著的抗炎及心血管保護作用，臨床中難免產生“是否可通過低劑量（如1mg）維持早期獲益”的疑問。對此，Jorge Plutzky教授明確表示反對，并進一步解釋道：“早期療效是累積獲益的起點，而非終點。正如他汀類藥物需足劑量長期使用，GLP-1RA的心血管保護作用需要時間持續顯現。”他強調，試驗中6個月后的長期數據顯示，司美格魯肽（減重版）組MACE風險持續低于安慰劑組（HR=0.80，95% CI 0.72~0.89），這充分提示劑量滴定至目標值及長期用藥是確保獲益的基礎，不應因早期療效顯著而忽視規范治療的重要性。

結語

SELECT研究及其二次分析系統證實了司美格魯肽（減重版）在超重/肥胖合并心血管疾病患者中的多重價值：

• 心腎保護顯著：長期隨訪顯示可降低MACE風險20%，且心腎終點全面改善，蛋白尿進展減少、腎小球濾過率下降減緩；

• 早期獲益明確：3個月內即可觀察到MACE風險顯著降低，早于劑量達標及顯著體重減輕；

• 臨床應用突破：打破“需依賴體重變化或劑量”的傳統認知，為早期干預提供循證支持，且安全性良好、耐受性佳。

該研究不僅為GLP-1RA類藥物在心血管疾病領域的應用奠定了重要地位，更推動了肥胖相關代謝性疾病管理策略向“早期、綜合”方向的革新。未來對作用機制的深入探索，將進一步優化臨床決策，惠及更多人群。

參考文獻：

[1].A Michael Lincoff, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes.N Engl J Med. 2023 Dec 14;389(24):2221-2232.

[2].Helen M Colhoun, et al. Long-term kidney outcomes of semaglutide in obesity and cardiovascular disease in the SELECT trial.Nat Med. 2024 Jul; 30 (7):2058-2066.

[3].Plutzky J, on behalf of the SELECT investigators. Early clinical benefit of semaglutide in adults with overweight or obesity and cardiovascular disease: a secondary analysis of the SELECT trial. Presented at: European Congress on Obesity. May 13, 2025. Malaga, Spain.

諾和諾德對本文發布提供了支持

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