常有人說精神病學(xué)不治療根本病因，這基本屬實。大腦過于復(fù)雜，我們難以判斷藥物是直接針對病因（例如通過阻斷精神分裂癥的多巴胺或調(diào)節(jié)抑郁癥的5-羥色胺/去甲腎上腺素），還是通過下游機制（如神經(jīng)保護(hù)）發(fā)揮作用。但確實存在少數(shù)領(lǐng)域，我們可以說通過糾正生物學(xué)缺陷來治療抑郁癥。

• 維生素D缺乏（存在爭議，但若維生素D水平極低（<20ng/ml），有證據(jù)表明其可導(dǎo)致抑郁，補充治療可改善癥狀）；

• 腸道菌群失調(diào)（大量證據(jù)表明健康細(xì)菌缺失和多樣性缺乏與抑郁相關(guān)，補充益生菌可改善抑郁）；

• Omega-3脂肪酸（抑郁癥患者體內(nèi)水平較低，其缺乏程度與抑郁嚴(yán)重度相關(guān)，補充Omega-3可治療情緒障礙。

• 還有光療法。晨光不足會引發(fā)冬季季節(jié)性抑郁，而通過早晨使用光療燈照射1小時可治療此癥。
  

今天我們將聚焦最古老且與抑郁相關(guān)的缺陷：葉酸。天然葉酸（Folate）是多種形態(tài)的復(fù)合物，合成葉酸（Folic Acid）無直接活性，需在體內(nèi)（主要在肝臟）經(jīng)二氫葉酸還原酶（DHFR）和亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）轉(zhuǎn)化為活性形式——甲基葉酸。這解釋了為何基因檢測含MTHFR項目。

葉酸助大腦合成抑郁相關(guān)單胺（5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺）；而多種藥物會干擾葉酸活性或降低其腦內(nèi)水平——主要是抗驚厥藥，如苯妥英、丙戊酸、卡馬西平、撲米酮、苯巴比妥和拉莫三嗪。

2015年，英國研究者開展大型CEQUEL試驗，回答一個常見臨床問題：拉莫三嗪能否增強喹硫平治療雙相抑郁的療效？試驗規(guī)模足夠大，研究者決定追加另一項測試：除對比拉莫三嗪增效組與安慰劑組外，他們讓半數(shù)受試者服用葉酸（Folic Acid）。其邏輯是：拉莫三嗪干擾葉酸代謝，額外補充或能進(jìn)一步提升療效。

但結(jié)果卻相反：

• 拉莫三嗪確實有效增強喹硫平療效（好消息）；

• 每日500μg葉酸卻抵消了拉莫三嗪的益處！
  

研究者感到困惑——此前隨機對照試驗顯示葉酸可改善抑郁。他們重新分析數(shù)據(jù)尋找答案：

• 葉酸未改變拉莫三嗪血藥濃度（非此原因）；

• 與MTHFR基因（激活葉酸的酶）無關(guān)；

• 但兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）基因出現(xiàn)信號：葉酸交互作用僅在COMT基因低活性患者（基因檢測中稱“Met等位基因”）中出現(xiàn)。COMT參與葉酸代謝，協(xié)助將代謝副產(chǎn)物同型半胱氨酸轉(zhuǎn)化為谷胱甘肽。也就是說同型半胱氨酸有害，增抑郁風(fēng)險，而谷胱甘肽有益，是大腦抗氧化劑。

谷胱甘肽被認(rèn)為是拉莫三嗪治療雙相抑郁的可能機制（因拉莫三嗪提升谷胱甘肽水平）。因此推測：葉酸可能在此特定基因型患者中干擾該途徑，導(dǎo)致同型半胱氨酸堆積、谷胱甘肽下降。此推論雖未證實，但臨床需警惕：我親歷一例患者添加葉酸后稱"仿佛從未服用拉莫三嗪"，停用后恢復(fù)。

丙戊酸鹽（Depakote）與葉酸的交互更明確：

丙戊酸阻斷甲基葉酸進(jìn)入大腦及胎盤。這是其強致畸性主因——致神經(jīng)管缺陷并顯著降低兒童智商，使其成為唯一妊娠期絕對禁忌的精神藥物。葉酸缺乏還可致貧血、心臟病及抑郁。因此建議：服用丙戊酸者需補充葉酸（優(yōu)選活性形式甲基葉酸）。

葉酸交互作用甚至影響丙戊酸的抗躁狂療效！一項88例躁狂患者的隨機對照試驗顯示：添加3mg葉酸組數(shù)周后躁狂評分顯著優(yōu)于安慰劑組。卡馬西平同樣降低葉酸水平，雖對此交互了解較少，仍建議補充（因葉酸缺乏將升高同型半胱氨酸，增加心臟病、卒中、骨質(zhì)疏松、抑郁及認(rèn)知衰退風(fēng)險）。

那么問題又來了 ：哪種葉酸形式對抑郁癥最有效？
A. 葉酸（Folic acid）
B. 亞葉酸（Folinic acid）
C. 左旋甲基葉酸（l-Methylfolate）
D. 三者療效相同

大型試驗證實：左旋甲基葉酸（l-Methylfolate）可治療抑郁癥，且15mg劑量優(yōu)于7.5mg。這符合科學(xué)機制：左旋甲基葉酸是唯一能穿過血腦屏障的葉酸形式。葉酸（Folic acid）和亞葉酸（Folinic acid）均為其前體，需經(jīng)亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）轉(zhuǎn)化。約30%人群攜帶MTHFR c677t基因變異，導(dǎo)致肝臟轉(zhuǎn)化效率降低70%——這解釋了為何此類人群直接補充左旋甲基葉酸更有效。

除理論支持外，左旋甲基葉酸的臨床證據(jù)更扎實。9項對照試驗（超6000例患者）表明：

• 增強抗抑郁藥療效，效應(yīng)值達(dá)0.4（與鋰鹽、非典型抗精神病藥增效作用相當(dāng)）；

• 15mg劑量顯著優(yōu)于7.5mg；

• 雖試驗多聚焦增效治療，但作為單藥（或聯(lián)合B族維生素）對MTHFR基因缺陷患者同樣有效。

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