免疫檢查點抑制劑（ Immune Checkpoint Inhibitor,ICI）雖 已 在 腫瘤治療領域 獲得矚目成 就 ， 但 卻在 部分實體瘤患者 中無法大顯身手 。 因單打獨斗無法充分發揮其潛力， 故與 放療、化療或小分子靶向療法的聯合應用策略走上臨床治療舞臺。 部分酪氨酸激酶抑制劑（ Tyrosine Kinase Inhibitor,TKIs）可顯著增加 ICI 療效。 TKIs 作為口服治療藥物 必然會對 宿主腸道菌群穩態 產生擾動 ， TKIs 是否通過調控腸道菌群發揮 ICI 增效作用尚未闡明。

近期，中國藥科大學王廣基院士團隊 、 南京中醫藥大學陸茵教授團隊 和 南京醫科大學 附屬淮安第一醫院衛彬團隊 共同 在Cell Host & Microbe期刊上發表了題為Microbiota-derived urocanic acid triggered by tyrosine kinase inhibitors potentiates cancer immunotherapy efficacy的研究論文，揭示了TKIs通過誘導Muribaculumgordoncarteri來源的Urocanic Acid（UCA）下調腫瘤血管內皮細胞（ Tumor Endothelial Cell,TECs）CXCL1表達，進而重塑腫瘤免疫微環境，發揮ICI增效的新機制。

研究人員 首先證明了 TKI s 誘導的腸道菌群來源的代謝物 的 抗腫瘤 及 重塑腫瘤免疫微環境 的 作用。 進一步 整合腫瘤患者與模型小鼠的 糞便與血漿代謝組學數據 ， 鎖定 了 關鍵菌群代謝物 UCA ， 闡明了其 抑制瘤內 MDSC s 浸潤改善免疫抑制微環境 的作用。 同時，聯合 多組學測序 及基因編輯工程菌等技術發現了其主要來源菌為 M . gordoncarteri 。為充分挖掘 UCA 抑制 MDSC s 浸潤改善腫瘤免疫微環境的具體機制， 研究人員借助 單細胞測序 發現， UCA 可通過抑制 TECs 中 NF- k B 通路活化 下調 CXCL1 表達 ， 進而降低了 MDSC s 的瘤內 浸潤 。 并證實 UCA 通過 共價結合于 I k B a 發揮磷酸化抑制作用 ， 進一步 抑制 NF- k B 通路的活化 和 CXCL1 的轉錄 。 最后 ， 作者在 多種結腸癌動物模型 及人源化小鼠模型 上 證 實 了 UCA 對 ICI 的 增效作用， 并 揭示了 UCA 及其來源菌群 M . gordoncarteri 作為 ICI 治療 及患者預后診斷標志物的潛力。

綜上所述， 研究人員證明了TKIs通過調控腸道菌群M.gordoncarteri生成菌源代謝物UCA，進而調控TECs的CXCL1表達，重塑腫瘤免疫微環境，發揮ICI的增效作用，充分闡明了TKIs增效ICI的新機制，并確立了UCA及其來源菌M.gordoncarteri可作為ICI治療響應標志物。

中國藥科大學王廣基院士、單云龍副研究員、周芳研究員和南京中醫藥大學陸茵教授為本文共同通訊作者，中國藥科大學張夢瑩博士、南京中醫藥大學韋忠紅副教授和南京醫科大學 屬淮安第一醫院 衛彬副主任醫師為本文共同第一作者。 該研究得到了 中國藥科大學甄樂研究員、彭英高級實驗師、 山東第一醫科大學吳云皓副教授和南京中醫藥大學范旻旻副教授 的支持和幫助 。

https://doi.org/10.1016/j.chom.2025.04.022

制版人： 十一

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