纖維化是與疾病相關的組織損傷和修復的終末階段，其特征是細胞外基質(zhì)ECM過度積累。纖維化過程中基質(zhì)細胞和基質(zhì)的無節(jié)制積累會破壞器官結構和功能，最終導致器官衰竭。纖維化的主要病因包括遺傳異質(zhì)性、創(chuàng)傷、病毒感染和藥物等引起的損傷。

https://doi.org/10.1038/s41586-020-2938-9

通過復雜的信號級聯(lián)，靜息態(tài)的成纖維細胞與免疫系統(tǒng)相互作用或不相互作用的持續(xù)異常活化，是纖維化啟動和進展的主要機制。盡管纖維化的機制仍有很大未知性，但是針對已確定分子機制的多種治療策略已在臨床試驗中顯著減輕了纖維化病變。

2025年1月，Advanced Science雜志發(fā)表題為Targeting Fibrosis: From Molecular Mechanisms to Advanced Therapies的綜述論文，系統(tǒng)地總結了纖維化器官特異性的分子機制、纖維化相關信號通路，并討論了基于治療靶點和臨床試驗的抗纖維化策略。

要點一

圖1：各器官纖維化的病因與機制概覽

學者整合了四種器官纖維化的主要細胞類型、信號通路和病理特征，直觀展示了不同器官纖維化的共性（TGF-β 通路主導）與特性（如肝臟以 HSCs 為主，肺臟以 AECs 為主），幫助理解纖維化的器官特異性差異。①腎臟。腎小管上皮細胞（TECs）的 EMT、內(nèi)皮細胞 EndoMT、巨噬細胞分泌細胞因子（如 TGF-β）。② 肝臟。肝星狀細胞（HSCs）活化、門靜脈成纖維細胞轉(zhuǎn)化、Kupffer 細胞介導的炎癥。③ 肺臟。肺泡上皮細胞的 EMT、成纖維細胞增殖和免疫細胞（如中性粒細胞、巨噬細胞）浸潤。④心臟。心肌成纖維細胞活化、內(nèi)皮細胞向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、炎癥因子（如 IL-6、TNF-α）釋放。

要點二

圖8：TGF-β 信號通路的經(jīng)典與非經(jīng)典途徑

TGF-β 通路是纖維化的核心，幾乎參與所有器官的纖維化進程（如腎、肝、肺的肌成纖維細胞活化）。該研究整理了信號通路圖，區(qū)分了經(jīng)典與非經(jīng)典途徑，解釋靶向TGF-β 受體（如尼達尼布）或下游 SMAD 蛋白成為抗纖維化藥物開發(fā)的重點（如吡非尼酮）。

（1）經(jīng)典通路（SMAD 依賴）：TGF-β 結合 TGFβR2，招募 TGFβR1 并磷酸化 SMAD2/3，與 SMAD4 形成復合物入核，調(diào)控膠原、TIMP 等基因表達。

（2）非經(jīng)典通路（SMAD 非依賴）：激活RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT、JAK/STAT 等通路，調(diào)控細胞增殖、遷移和纖維化相關表型。

（3）負調(diào)控因子：SMAD7 通過抑制受體活性或促進其降解，拮抗 TGF-β 信號。

思考：這篇綜述不僅對纖維化機制的系統(tǒng)性整合和對前沿治療策略的前瞻性分析，還通過單細胞技術、跨器官對比和臨床轉(zhuǎn)化視角，重新定義纖維化研究的“精準醫(yī)學” 框架。這種從機制到臨床應用的多層次突破，為抗纖維化藥物開發(fā)和個體化治療提供了全新思路。