【寫在前面】：本期推薦的是由南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院、南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬徐州中心醫(yī)院等研究團(tuán)隊(duì)合作近期發(fā)表于Phytomedicine(IF6.7）的一篇文章，揭示黃芩提取物通過調(diào)節(jié)結(jié)腸炎中的脂質(zhì)過氧化和GPX4/ACL4來限制腸上皮細(xì)胞鐵凋亡。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Scutellaria baicalensis

背景

結(jié)腸上皮細(xì)胞鐵死亡與潰瘍性結(jié)腸炎（UC）的發(fā)展和隨之而來的腸漏有關(guān)。黃芩（Scu）是一種廣泛用于緩解UC的草藥。

目的

我們的目的是闡明Scu通過抑制腸上皮細(xì)胞鐵凋亡對UC的治療作用，并探討其對脂質(zhì)過氧化和GPX4/ACL4通路的調(diào)節(jié)機(jī)制。

方法

采用UPLC-Q-TOF/MS分析中草藥提取物中的化學(xué)物質(zhì)和Scu治療小鼠原型的結(jié)腸暴露情況。此外，使用HPLC-UV對主要化合物進(jìn)行了定量。在通過喂食右旋糖酐硫酸鈉（DSS）建立的UC小鼠模型中全面探索了Scu的改善作用。基于HPLC-MS的代謝組學(xué)研究旨在鑒定Scu或載體治療的UC小鼠結(jié)腸組織中的差異代謝物。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)用于靶點(diǎn)預(yù)測和潛在通路分析。結(jié)合這些生物信息學(xué)分析，我們進(jìn)行了RT-qPCR、免疫熒光、免疫組織化學(xué)和免疫印跡，以闡明Scu在體內(nèi)和體外模型中對鐵死亡相關(guān)途徑的調(diào)節(jié)機(jī)制。

結(jié)果

對Scu中的78種化學(xué)成分進(jìn)行了表征，其中42種在Scu治療小鼠的結(jié)腸組織中檢測到。Scu可以緩解小鼠UC相關(guān)癥狀，包括結(jié)腸長度增加和病理評分降低。此外，Scu抑制了促炎細(xì)胞因子和介質(zhì)，同時通過在mRNA和蛋白質(zhì)水平上增加ZO-1和Occludin的表達(dá)來改善腸道屏障功能。基于代謝組學(xué)研究，共有71種差異代謝物在服用Scu后表現(xiàn)出逆轉(zhuǎn)趨勢。這些發(fā)現(xiàn)，結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的結(jié)果，表明花生四烯酸（AA）代謝和鐵死亡可能是Scu干預(yù)UC的潛在途徑。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，Scu對鐵下垂的改善作用部分歸因于其對脂質(zhì)過氧化的調(diào)節(jié)及其對GPX4/ASCL4軸的調(diào)節(jié)作用，從而改善UC。當(dāng)AA與Scu同時給藥時，Scu對鐵死亡、GPX4/ASCL4軸的調(diào)節(jié)作用及其對UC的保護(hù)作用顯著降低。此外，當(dāng)我們在體外敲除GPX4或過表達(dá)的ACSL4時，Scu對鐵死亡的抑制作用減弱。

結(jié)論

Scu對UC的改善作用與調(diào)節(jié)脂質(zhì)過氧化和GPX4/ASCL4介導(dǎo)的腸上皮鐵死亡密切相關(guān)。

圖文摘要

【前言】

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種常見的慢性炎癥性疾病，主要影響結(jié)腸黏膜。其特征是反復(fù)出現(xiàn)結(jié)腸潰瘍、腹部不適、持續(xù)腹瀉和血便。目前治療UC的方法主要是緩解炎癥反應(yīng)和恢復(fù)結(jié)腸粘膜屏障的功能。相比之下，鐵死亡是Dixon最近提出的一種依賴于鐵并涉及脂質(zhì)氧化的程序性細(xì)胞死亡形式。這種現(xiàn)象通常與脂質(zhì)過氧化物聚集和多不飽和脂肪酸（PUFA）代謝紊亂有關(guān)。腸上皮細(xì)胞的死亡顯著促進(jìn)了疾病的進(jìn)展，鐵死亡在這一進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用。因此，靶向和抑制鐵下垂可能是緩解UC的一種有前景的策略。

黃芩（Scu）是一種中草藥，富含天然黃酮類化合物，具有多種藥理作用，包括抗癌、抗病毒、抗菌和抗炎功效。因此，Scu提取物或其主要成分，如黃芩苷、漢黃芩素和黃芩素，用于治療多種疾病，包括心血管損傷、癌癥、胃腸道細(xì)菌感染和各種炎癥過程。例如，黃芩素可以通過激活I(lǐng)LC3s中的芳基烴受體/白細(xì)胞介素-22軸來維持腸道穩(wěn)態(tài)和屏障功能。黃芩素通過抑制脂質(zhì)活性氧（ROS）和調(diào)節(jié)AMPK/Nrf2/HO-1來調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞鐵下垂，從而改善骨關(guān)節(jié)炎。此外，黃芩素可以通過減少ALOX12的表達(dá)和抑制腎小管上皮細(xì)胞的鐵死亡來改善急性腎損傷。然而，Scu通過調(diào)節(jié)鐵死亡來改善UC的機(jī)制尚未得到很好的研究，因此我們旨在驗(yàn)證Scu治療UC的有效性并揭示相關(guān)機(jī)制。

【結(jié)果部分】

1.Scu提取物的化學(xué)成分及主要成分含量。

2.DSS誘導(dǎo)小鼠結(jié)腸炎的Scu改善。

3.Scu拯救了UC小鼠的結(jié)腸炎癥。

4.Scu修復(fù)UC小鼠上皮損傷。

5.小鼠結(jié)腸組織的代謝組學(xué)分析。

6.Scu化合物在結(jié)腸組織中分布的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析。

7.Scu減輕DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠結(jié)腸上皮細(xì)胞鐵死亡，調(diào)節(jié)GPX4/ACSL4軸。

8.脂質(zhì)過氧化物的增加減弱了Scu的治療效果，加重了UC小鼠的鐵死亡。

9.Scu調(diào)節(jié)GPX4/ACSL4軸介導(dǎo)的鐵死亡在Erastin處理的HT-29細(xì)胞中的作用。

10.Scu對抗UC的機(jī)制圖。

【結(jié)論與討論】

本研究綜合分析了Scu的成分，并證實(shí)其對DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎具有治療效果。通過代謝組學(xué)與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的聯(lián)合分析，我們推測其潛在機(jī)制可能涉及PUFAs代謝調(diào)控及GPX4/ACSL4軸的抑制作用，通過減輕腸道上皮細(xì)胞脂質(zhì)過氧化而阻止鐵死亡的發(fā)生，從而改善UC。

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