膠質瘤是兒童、青少年和青年（0-40 歲）中最常見的腦腫瘤，也是該年齡組癌癥相關死亡的主要原因之一。

錯配修復缺陷（MMRD）已被公認為一種泛癌機制，是包括膠質瘤在內的幾種癌癥發展的主要癌癥驅動因素，具有獨特的生物學特征和治療策略。MMRD 由四個錯配修復基因（MSH2、MSH6、MLH1 或 PMS2）中至少一個基因的改變引起，導致蛋白質表達缺乏或功能失調，導致DNA 復制過程中出錯。

MMRD 導致點突變和微衛星插入或缺失的積累，從而產生獨特的基因組特征和幾乎普遍的超突變。MMRD 癌癥可能獲得 DNA 聚合酶基因的繼發性致病性變異，進一步驅動高突變。由于其獨特的腫瘤發生機制，MMRD 癌癥對常規化療如替莫唑胺（高級別膠質瘤中最常用的化療藥物）具有耐藥性，但對免疫檢查點抑制有反應。檢測膠質瘤中的MMRD 可能對這些患者的管理至關重要。

MMRD 可分為原發性和繼發性兩種。膠質瘤中的繼發性MMRD通常是替莫唑胺治療期間出現的獲得性耐藥的結果。原發性MMRD可能是膠質瘤形成過程中獲得的致病性變異的結果，也可能是由于四個錯配修復基因之一的致病性種系變異的結果。這些致病性種系變異導致兩種癌癥易感綜合征。

錯配修復基因之一的雙等位基因種系變異導致結構性MMRD（CMMRD），這是一種高度外顯的綜合征，影響兒童、青少年和青年。CMMRD 兒童中最常見的癌癥是膠質瘤，膠質瘤是這些人死亡的主要原因之一。

錯配修復基因之一的雜合種系變異是Lynch（林奇）綜合征的標志，林奇綜合征是一種典型的癌癥易感綜合征，最初在胃腸道或泌尿生殖道癌癥的中年患者中被描述，最近發現也發生在年輕患者（20-40 歲），但林奇綜合征對兒童、青少年和青年膠質瘤的影響尚不清楚。

Negm L等人通過使用原發性 MMRD 癌癥中發現的獨特基因組特征篩選出幾個大型隊列，進行了大規模基因組關聯研究，分析了兒童、青少年和青年膠質瘤患者中原發性MMRD的程度和影響，相關結果于2024年12月發表在Lancet Oncology雜志上[1]。

1、原發性MMRD在膠質瘤中的總體患病率

研究共納入1389 例膠質瘤，總體的原發性 MMRD 的患病率為2.5%。其中，高級別膠質瘤中不同隊列MMRD的患病率在3.7%-12.4%之間，平均為6.2%（30/483例，95% CI 4.2-8.7）；低級別膠質瘤中MMRD患病率為0.4%（4/899例，95% CI 0.1-1.1），二者有統計學差異（圖1A-B）。682例兒童低級別膠質瘤患者中，僅有1例診斷為原發MMRD（圖1B）。

圖1. 不同年齡組膠質瘤中的原發MMRD的患病率。A 高級別膠質瘤；B 低級別膠質瘤。TOR-Ped、CBTN、SJ和TOR-AYA代表了不同隊列（不同機構和年齡段）的患者群體。

2、MMRD在膠質瘤不同分子亞型中的患病率

在兒童低級別膠質瘤（<18歲）中，唯一的1例原發性MMRD患者為BRAF V600E突變的多形性黃色星形細胞瘤，它迅速轉變為高級別膠質瘤（圖2A左）。

在兒童高級別膠質瘤中，原發性MMRD在H3突變型腫瘤中很少見，135例中僅觀察到1例（0.7%），該患者同時患有MSH2和TP53的致病性種系變異（Lynch綜合征和Li-Fraumeni綜合征）；在8例IDH突變型高級別膠質瘤中，有5例（62.5%）觀察到原發性MMRD，這些腫瘤均攜帶體細胞致病性TP53變異；在61例攜帶致病性TP53 變異的 IDH 野生型和 H3野生型膠質瘤中，21例（34.4%）觀察到原發性MMRD（圖2A右）。

在青少年和青年低級別膠質瘤（18-40歲）中，僅2例IDH突變型星形細胞瘤存在原發性MMRD（2/121例，1.7%），33例少突膠質瘤均不存在原發性MMRD（圖2B左）。

在青少年和青年高級別膠質瘤中，15例H3突變型膠質瘤和31例少突膠質瘤均未觀察到原發MMRD；在39例經分子特征診斷的膠質母細胞瘤中僅有1例MMRD；原發性MMRD在其他膠質母細胞瘤中富集（32例中有6例，18.8%），尤其是在攜帶致病性TP53變異的膠質母細胞瘤中（15例中有5例，33.3%）（圖2B右）。

總體而言，在所有膠質瘤中，少突膠質瘤中沒有MMRD（67例均無），BRAF V600E突變（110 例中有 1 例）和組蛋白H3突變（150 例中有 1 例）驅動的膠質瘤中MMRD罕見。

圖2. 膠質瘤分子亞組中原發性錯配修復缺陷（MMRD）的患病率。A 兒童患者；B 青少年和年輕成年患者。MMRP，錯配修復功能正常。

3、40例原發性MMRD膠質瘤基因組分析

原發性MMRD膠質瘤中，TP53（34/40例，85.0%）、其他高靶向性RAS-MAPK通路基因（26/40例，65.0%）（包括FGFR1、FGFR2、PDGFRA、EGFR和NF1）、DNA聚合酶基因（13/34例，38.2%）和IDH1（7/40例，17.5%）的變異較常見，而H3突變和BRAFV600E突變少見（圖3）。

圖3. MMRD膠質瘤的分子特征。

4、種系變異在原發性MMRD膠質瘤中的作用

在35例原發性 MMRD 膠質瘤中，種系變異占94.3%（33例），其中大多數變異發生在林奇綜合征患者中（20/33例，60.6%）。

圖4. 種系驅動的原發性MMRD膠質瘤的特征。

5、原發性MMRD對高級別膠質瘤患者生存率的影響

原發性MMRD 高級別膠質瘤患者的生存率較差

經過常規化療后，在IDH野生型高級別膠質瘤中，與錯配修復功能正常（MMRP）膠質瘤相比，原發性MMRD對總體生存率沒有顯著影響（38.1% vs 14.0%，圖5A）；在IDH突變型高級別膠質瘤中，原發性MMRD患者在放化療后總體生存率明顯較低（17.9% vs 53.9%，圖5B）。原發性MMRD是IDH突變型高級別膠質瘤患者經常規化療后總體生存率較低的預測因素（風險比HR 12.6）。

免疫檢查點抑制劑治療可以顯著提高原發性MMRD高級別膠質瘤患者的5年生存率（兒童45.7% vs 11.5%，青少年和青年47.5% vs 0%，圖5C）。免疫檢查點抑制劑治療將結構性MMRD患者的5年生存率從10.9%提高至44.7%（p<0.0001）。在林奇綜合征中，接受標準化放療的患者的5年生存率為0%，接受免疫檢查點抑制劑治療的患者為42.8%（p=0.28）（圖5D）。無論年齡或種系突變狀態如何，免疫檢查點抑制劑與傳統放化療方案相比，可以改善原發性MMRD 膠質瘤患者的生存率（風險比HR 0.4，95%置信區間0.3-0.7；p=0.0017）。

圖5. 高級別膠質瘤患者的總體生存率。

總之，原發性MMRD 在兒童、青少年和青年膠質瘤中的患病率比先前報道的更高，尤其是在一些特定分子亞組中，并與不良預后相關。準確檢測、基因檢測、通過測進行早期診斷和實施免疫治療可能改善這些患者的生存率。

參考文獻：[1]Negm L, Chung J, Nobre L, et al. The landscape of primary mismatch repair deficient gliomas in children, adolescents, and young adults: a multi-cohort study.Lancet Oncol. 2025;26(1):123-135.