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2025年6月4日，英國布里斯托大學Megan G. Jackson在Neuropsychopharmacology發表：Conditioned versus innate effort-based tasks reveal divergence in antidepressant effect on motivational state in male mice，揭示了條件性與先天性基于努力的任務揭示了抗抑郁藥物對雄性小鼠動機狀態影響的差異。

據報道，有大量患者在使用抗抑郁藥物后出現了“藥物誘導的冷漠綜合征”。該綜合征表現為對日常活動缺乏動機以及情緒反應減弱。它對生活質量及治療效果均產生負面影響，但其背后的神經生物學機制尚不明確。要解決這一問題，首先需要全面了解不同類型的抗抑郁藥物如何影響與冷漠相關的行為。在動物研究中，評估小鼠獲取獎勵的動機通常采用基于努力的操作性條件反射范式，例如“獲取獎勵所需努力任務”（Effort for Reward task）。然而，自發性或先天性行為的動機狀態可能更能反映與日常生活相關的活動變化。作者研究了抗抑郁藥物在“獲取獎勵所需努力任務”和一種新的自發/先天性“基于努力覓食任務”（Effort-Based Forage task）中的急性和慢性作用。急性給藥結果顯示，不同任務之間藥物效應存在顯著差異：選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）在“基于努力覓食任務”中損害覓食行為，但在“獲取獎勵所需努力任務”中卻增強了對高努力、高價值獎勵的反應。而去甲腎上腺素再攝取抑制劑（NRI）或多模式藥物治療也會損害覓食行為，但對“獲取獎勵所需努力任務”中的高獎勵反應無明顯影響。相反，在慢性給藥條件下，SSRI治療增強了覓食任務中的動機行為，但卻導致“獲取獎勵所需努力任務”的整體表現下降，而SNRI則未出現這種增強效應。綜上所述，SSRI類藥物對條件性動機與先天性動機產生了相反的影響，這在解釋藥物作用時具有重要的轉化意義。此外，這些行為效應還因抗抑郁藥物是急性還是慢性給藥而有所不同。

圖一 “獲取獎勵所需努力任務”與“基于努力覓食任務”概述及其與冷漠行為維度的對應關系

研究人員通過兩種行為范式評估小鼠的動機狀態：在Effort for Reward（EfR）任務中，小鼠可以選擇通過多次鼻觸操作（高努力行為）來獲取高價值獎勵，或直接取用普通飼料；其完成高努力試次的數量反映了其主動追求獎勵的動機水平。而在Effort-Based Foraging（EBF）任務中，小鼠需要在一個安全的“家區域”中決定是否穿過管道進入開放的覓食區，費力地從巢材箱中獲取材料并帶回巢穴，以此模擬自然狀態下的努力決策行為。這兩種任務可用于研究冷漠的不同維度：其中行為/認知維度可通過改變任務難度（如調整巢材箱開口大小）來評估努力調控能力；而情緒/情感維度則通過在更具威脅性的開放環境中觀察覓食行為來反映情緒反應，若小鼠對此類環境缺乏回避可能提示存在情緒鈍化。

圖二 急性SSRI治療在“獲取獎勵所需努力任務”和“基于努力的覓食任務”中表現出相反的效果

艾司西酞普蘭在EBF中減少了小鼠搬運筑巢材料的數量，它也降低了搬運比例。3mg/kg和10mg/kg劑量均顯著減少了覓食區域的活動，但在家籠中的活動沒有受到影響。最低有效劑量3mg/kg還在包含雄性和雌性的小鼠群體中進行了測試。結果與僅雄性群體一致，該劑量同樣減少了總筑巢材料的搬運量。而在EfR中，艾司西酞普蘭增加了完成的試驗次數，并顯著縮短了每次試驗的平均完成時間。它對食物消耗量沒有影響，但10mg/kg劑量減少了進食碗中的進食次數，其他相關進食參數未受影響。西酞普蘭在這兩個任務中表現出類似的結果模式。舍曲林在EBF任務中也顯著減少了筑巢材料的搬運量，并降低了搬運比例，但它并未影響覓食區域的移動行為。在EfR任務中，舍曲林增加了完成的試驗次數，并相應地縮短了完成一次試驗的平均時間。對食物攝入量及其他次要行為參數沒有明顯影響。氟西汀在EBF任務中表現出減少筑巢材料搬運的趨勢，并降低了搬運比例。覓食區域的移動行為也未受影響。在EfR任務中，氟西汀對完成試驗次數和完成時間有下降趨勢。它對食物攝入量無影響，且未改變該任務中其他所有參數。

圖三 與EfR相比，EBF對非SSRI類抗抑郁藥物的急性治療表現出更高的敏感性

文拉法辛在EBF中減少了小鼠搬運的總筑巢材料數量，同時也降低了搬運比例。在EfR中，文拉法辛增加了完成的試驗次數，并縮短了每次試驗的平均完成時間。它對食物消耗量及其他次要行為指標無明顯影響。瑞波西汀減少了筑巢材料的搬運量及搬運比例，但在覓食區域的移動行為未受影響。在EfR任務中，瑞波西汀對主要任務參數及完成試驗時間沒有影響，但增加了在進食前的平均停留時間，并有增加進食次數的趨勢。沃替西汀在EBF任務中也減少了筑巢材料的搬運量，但對搬運比例及覓食區域的活動無影響。在EfR任務中，沃替西汀對完成試驗次數和完成時間也沒有影響，但表現出減少食物消耗的趨勢。其他次要任務參數均未發生改變。

圖四 慢性文拉法辛治療在EBF和EfR中均表現出有限的影響

慢性文拉法辛治療在適應階段對初始覓食行為沒有影響。在使用努力梯度范式進行評估時，無論是總筑巢材料搬運量還是搬運比例，均未發現治療作用或“區域大小×治療”交互作用。更大的覓食區域降低了兩組小鼠的總筑巢材料搬運量，但這一效應與治療無關。僅在擴大覓食區域內，文拉法辛處理的小鼠有比未處理小鼠搬運更多筑巢材料的趨勢。同樣，更大的覓食區域也降低了兩組的搬運比例，但未觀察到“區域大小×治療”的交互作用，治療因素本身也僅表現出一種趨勢水平的影響。在EfR中，慢性文拉法辛治療也沒有任何明顯效果。

綜上所述，對急性抗抑郁藥物治療在EBF和EfR中行為效應的比較揭示了一種有趣的行為反應差異。抑郁癥的一個核心癥狀是動機減退或喪失，但這項研究表明：不同類型的“努力行為”（一種反映動機的方式）對抗抑郁藥物的反應不同；條件性努力行為（如通過學習獲得獎勵）更容易被藥物改善，而先天性努力行為（如覓食本能）可能不受藥物顯著影響。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41386-025-02140-0