盡管治療精神分裂癥的新抗精神病藥物不斷涌現，氯氮平仍然是難治性精神分裂癥（TRS）最有效的藥物。氯氮平還被證明能降低自殺風險，因此美國食品藥品監督管理局（FDA）批準其用于降低精神分裂癥或分裂情感性障礙患者復發性自殺行為的風險。

氯氮平依然是精神科醫生手中最有效的干預措施之一，而最近的更新可能影響其使用管理方式。

表 1 氯氮平相關問題的更新建議

臨床問題

更新的建議

增效治療

• 可考慮將電休克療法作為一線選擇；

• 相較于其他抗精神病藥物，阿立哌唑有更多支持證據。

代謝風險管理

• 考慮在啟動氯氮平治療時同時開始使用二甲雙胍；

• 對于體重指數（BMI）≥30 或伴有糖尿病、高血壓、阻塞性睡眠呼吸暫停等合并癥的患者，可考慮啟動 GLP-1 受體激動劑治療。

心肌炎監測

在治療開始后的前四到八周檢查肌鈣蛋白和 C 反應蛋白

藥物基因組學檢測

目前不推薦常規進行

劑量滴定

基于種族、血統背景

氯氮平的劑量滴定

在美國，大多數患者的氯氮平起始劑量為 12.5mg，每日兩次，然后逐漸滴定至300至450mg的劑量。應進行治療藥物監測，因為藥物濃度 >350ng/ml與最顯著的療效反應相關。理想情況下，應將劑量調整至既能維持療效又能減少毒性的范圍，通常在 350至600ng/ml 之間。美國藥品說明書推薦滴定至300至450mg的目標劑量，但這并非總是合適。例如，男性吸煙者通常需要更高的劑量。肥胖、炎癥以及特定的藥物相互作用也可能影響氯氮平的血藥濃度。

近期的一份國際安全滴定指南提出了基于血統背景的氯氮平滴定方案。推測由于 CYP1A2 酶活性較低，東亞人群（范圍從巴基斯坦到日本）僅需西方常用劑量的一半即可達到相似的氯氮平血藥濃度，因此通常需要更低的目標劑量（75至300mg）和更緩慢的滴定速度。這一建議也適用于美洲原住民。而西亞或歐洲血統的人群可能需要250至400mg的目標劑量才能達到治療濃度目標。

這些指南中概述的滴定方案主要針對住院患者，第一周內每日劑量遞增范圍在6.25 mg至25mg之間。第一周之后，劑量遞增的幅度可根據患者的血統背景進一步增加。老年患者的氯氮平滴定速度應更慢；一些建議采用較低的目標劑量范圍，如 12.5 至 200mg。另一方面，兒童可能比成人更容易出現靜坐不能，因此支持對兒科患者采用更緩慢的滴定。

表 2. 基于平均代謝率的各族裔氯氮平滴定方案

種族

起始劑量（mg）

第1周（mg）

第1周（mg）

第1周（mg）

第1周目標劑量（mg）

東亞血統或美洲原住民

12.5

50

100

150

175-300

非亞裔或美洲原住民血統

12.5 BID或25

100

200

300

300-600

監測與不良反應

氯氮平存在導致嚴重中性粒細胞減少癥的風險，這也是建立風險評估與減低策略（REMS）計劃的原因。2025年2月，FDA已取消了與氯氮平相關的 REMS 計劃，該計劃原先要求集中報告ANC計數才能處方和配發氯氮平。

在治療開始時，仍建議每周抽血以確保ANC計數保持在繼續治療所需的最低閾值之上；具體閾值取決于患者是否被診斷為良性種族性中性粒細胞減少癥。治療六個月后，如果未發生治療中斷，建議改為每兩周監測一次。連續治療滿一年且未中斷，患者可進展為每月監測和處方。

目前尚無氯氮平誘發心肌炎的金標準癥狀或體征，診斷標準也不一致。基于 2011 年一項研究制定的監測方案建議，在氯氮平啟動后的前四周內監測特定的實驗室和臨床指標。根據該方案，如果患者出現發熱、心動過速、呼吸急促、胸痛或呼吸困難，并且同時伴有肌鈣蛋白I或T值超過正常上限兩倍或C反應蛋白（CRP）>100毫克/升時，建議停用氯氮平。應在基線時獲取這些實驗室指標的數值，并在前四周內每周進行主動監測。

為了進行預防性心肌炎監測，醫療服務提供者可以考慮在啟動氯氮平治療的電子病歷醫囑集中納入實驗室檢測。應優先考慮納入肌鈣蛋白檢測而非其他心肌酶檢測。

目前，在出現疑似心肌炎癥狀后再次使用氯氮平（rechallenge）被視為有風險，并在藥品說明書中予以警示。兩項病例報告的系統性綜述記錄了成功的氯氮平再次使用案例，報告成功率在 65% 至 69% 之間，但也記錄了一例死亡病例。是否再次使用的決定應基于個案情況，仔細權衡風險與獲益。如果嘗試再次使用，則需要更頻繁的癥狀和實驗室監測。

癲癇發作風險與超治療濃度以及快速滴定有關。便秘是氯氮平更常見的副作用，可以使用預防性藥物。腸梗阻和糞便嵌頓有致命風險。可以使用乳果糖、聚乙二醇、番瀉葉或比沙可啶等藥物，通常不推薦使用膨松性瀉藥。對于氯氮平引起的難治性便秘，也可考慮使用魯比前列酮。

代謝風險與管理

在所有的非典型抗精神病藥物中，氯氮平與最顯著的體重增加相關。這種體重增加被認為主要是通過與5-HT2C受體和組胺H1受體等結合介導的。體重增加在治療初期就會出現，并且往往長期持續，可能引發其他心臟代謝并發癥。因此，力求使用最低有效劑量至關重要，因為更高的劑量會增加體重進一步增加的風險。

對于抗精神病藥物引起的體重增加，其他藥理學策略包括使用二甲雙胍、利拉魯肽或托吡酯進行治療。其中，500到1000mg的二甲雙胍是研究最充分、應用最廣泛的推薦藥物，與安慰劑相比，平均能減輕約3公斤體重。最近一項研究提出使用二甲雙胍來預防抗精神病藥物引起的體重增加，建議在開始使用奧氮平或氯氮平治療時，同時啟用二甲雙胍。

近來，鑒于利拉魯肽對接受氯氮平治療患者的有效性，人們也在考慮超說明書使用其他胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑，如司美格魯肽。

治療藥物監測與藥物基因組學檢測

氯氮平的治療藥物監測（TDM）是有價值的，因為有數據表明藥物濃度>350ng/ml時療效更佳。氯氮平主要由CYP1A2酶代謝，而CYP1A2酶的活性會受到吸煙和咖啡因攝入的影響。次要的代謝途徑涉及CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4 酶。盡管有多種CYP酶參與，但影響氯氮平代謝的基因變異其實很罕見。商業檢測能夠發現的其他CYP酶相關變異，也不太可能導致血清氯氮平濃度發生有臨床意義的改變。因此，目前不推薦進行藥物基因組學檢測。

氯氮平的增效治療

在難治性精神分裂癥患者中，約有30%到70%的人可能對氯氮平反應不足。對于需要增效治療的患者，電休克療法（ECT）是最有效的干預措施之一。

一項大型的抗精神病藥物增效治療薈萃分析顯示，這些增效藥物并未顯示出優于安慰劑的療效。值得注意的是，這些研究中的藥物主要是利培酮和阿立哌唑，其中阿立哌唑相比其他藥物顯示出輕微的優勢。其他藥物，如鋰鹽、拉莫三嗪、米氮平和美金剛，與 ECT 或其他抗精神病藥物相比，其支持證據非常有限。同樣，認知行為療法、重復經顱磁刺激（rTMS）和經顱直流電刺激（tDCS）也已被研究過，但顯示出的有效性證據同樣有限。

未來方向

隨著最近沙諾美林-曲司氯銨復方制劑（xanomeline-trospium）因其獨特的基于毒蕈堿的機制被批準用于精神分裂癥治療，未來需要進一步的研究來評估它在難治性精神分裂癥治療中的潛在作用，以及作為氯氮平輔助治療的可能性。同樣，經顱磁刺激（TMS）技術精度的進步也值得對其臨床應用進行持續研究。

目前，還沒有哪種新興療法能挑戰氯氮平作為難治性精神分裂癥最有效藥物的地位。因此，臨床醫生必須及時了解不斷更新的研究數據，這些數據可能會影響處方實踐、副作用管理以及血液監測方案。

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