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2025年6月9日，德國埃爾朗根-紐倫堡大學Johannes Kornhuber在Neuropsychopharmacology發表：Sitagliptin as a therapeutic approach for social anxiety disorder:the role of DPP4 and NPY in modulating social fear and comorbid depressive-like behavior in mice，揭示了西他列汀作為社交焦慮障礙的治療策略：DPP4和NPY在調節小鼠社交恐懼及共病抑郁樣行為中的作用。

此前已證實，神經肽Y（NPY）在一種高度模擬社交焦慮障礙（SAD）關鍵行為癥狀的動物模型中能夠減輕社交恐懼。由于NPY尚無法常規用于臨床治療，因此作者在小鼠中研究了用于治療2型糖尿病藥物西他列汀的作用，除了對葡萄糖代謝的已知作用外，西他列汀還可防止NPY的降解，從而提高其在血液和大腦中的濃度。研究顯示，在飲用水中給予西他列汀（劑量為50和100 mg/kg/天，持續4周）不僅減少了外向性CD1小鼠的社交恐懼行為，還預防了共病抑郁樣行為的發生。在DPP4基因敲除小鼠中也觀察到了類似的行為表型，進一步強調了DPP4在調節這些行為中的作用。然而，在NPY基因敲除小鼠中，西他列汀的效果減弱，表明NPY在介導西他列汀對社交恐懼和共病抑郁的影響中起到了關鍵作用。這些發現具有重要的臨床意義，提示早期使用西他列汀可能是治療社交焦慮障礙的一種有效策略，不僅能緩解核心癥狀，還能降低常伴隨社交焦慮障礙并影響治療效果的情緒障礙風險。

圖一 西他列汀減輕雄性CD1小鼠的社交恐懼并預防共病抑郁樣行為的發生

在第1天的社交恐懼條件訓練（SFC）中，所有組別的小鼠對非社交刺激物（空籠子）的探索行為相似，表明各組在訓練前的非社交焦慮水平一致。所有接受SFC的小鼠受到的足底電擊次數相同，說明各組在訓練過程中經歷的痛苦程度一致，社交恐懼學習效果相當。在第30天的社交恐懼消退實驗中，所有小鼠對三個空籠子的探索行為相似，表明SFC并未引發非特異性的非社交恐懼，且西他列汀未影響小鼠的非社交探索行為。與其它組相比，飲用自來水的SFC+小鼠對六個社交刺激物的探索明顯減少，反映出明顯的社交恐懼。然而，兩種劑量的西他列汀均顯著提高了小鼠對社交刺激物的探索水平，在第一個和第二個（50 mg/kg/天）社交刺激時即恢復到與未進行SFC的小鼠相當的水平，表明西他列汀有效減輕了SFC誘導的社交恐懼。在第34天，所有小鼠在高架十字迷宮（EPM）中的非社交焦慮樣行為相似，活動能力也無差異，表現為在開闊臂停留的時間和進入閉合臂的次數在各組之間一致。在第39天，飲用自來水的SFC+小鼠在強迫游泳測試（FST）中表現出比未接受SFC的小鼠更高的不動時間，表明SFC成功誘導了抑郁樣表型。而在接受西他列汀治療的小鼠中未觀察到這種抑郁樣行為，說明西他列汀有效預防了SFC+小鼠中共病抑郁樣行為的發生。

圖二 DPP4缺失減輕雄性和雌性小鼠的社交恐懼并預防共病抑郁樣行為的發生

在第1天的社交恐懼條件訓練中，所有小鼠在訓練前表現出相似的非社交焦慮水平。所有接受SFC的小鼠受到的足底電擊次數相當。在第30天的社交恐懼消退實驗中，所有小鼠對非社交刺激物的探索行為相似。與未接受SFC的小鼠相比，無論是SFC+/DPP4?/?小鼠還是SFC+/DPP4+/+小鼠，對社交刺激物的探索都減少，表明它們都出現了社交恐懼。然而，從第二個社交刺激開始，SFC+/DPP4?/?小鼠的社交探索行為高于SFC+/DPP4+/+小鼠，說明DPP4缺失有助于減輕社交恐懼。在第34天，所有小鼠在高架十字迷宮中的非社交焦慮樣行為和活動能力均無明顯差異。在第39天，只有SFC+/DPP4+/+小鼠在強迫游泳測試中表現出更高的不動時間，而SFC+/DPP4?/?小鼠則沒有。這表明，DPP4的缺失有效預防了SFC誘導的共病抑郁樣行為的發生。

圖三 西他列汀在NPY+/+小鼠中可減輕社交恐懼并預防共病抑郁樣行為的發生，在NPY?/?小鼠中效果減弱

在第1天的社交恐懼條件訓練中，所有小鼠表現出相似的非社交焦慮水平。所有接受SFC的小鼠受到的足底電擊次數相當。在第30天的社交恐懼消退實驗中，所有小鼠對非社交刺激物的探索行為相似。飲用自來水的SFC+/NPY?/?和SFC+/NPY+/+小鼠對社交刺激物的探索均少于各自對應的未接受SFC的小鼠，表明它們都出現了社交恐懼。在SFC+/NPY+/+小鼠中，西他列汀從第二個社交刺激開始顯著提高了社交探索水平，達到與未接受SFC的SFC?/NPY+/+小鼠相當的程度，說明社交恐懼明顯減輕。而在SFC+/NPY?/?小鼠中，西他列汀的效果減弱，僅從第四個社交刺激開始才提高社交探索水平，達到未接受SFC的SFC?/NPY?/?小鼠的水平。在第34天，NPY+/+小鼠在高架十字迷宮中表現出相似的非社交焦慮樣行為。然而，未接受SFC的NPY?/?小鼠比未接受SFC的NPY+/+小鼠更焦慮，說明NPY?/?小鼠的基礎焦慮水平更高。有趣的是，SFC進一步增加了NPY?/?小鼠的焦慮水平，這種現象在NPY+/+小鼠、CD1小鼠或DPP4+/+小鼠中并未出現，這表明SFC只會在基礎焦慮水平較高的個體中引發共病焦慮表型。西他列汀治療雖有所緩解，但未能完全逆轉SFC誘導的NPY?/?小鼠焦慮表型。各組小鼠在高架十字迷宮中的活動能力無明顯差異。在第39天，飲用自來水的SFC+/NPY+/+小鼠在強迫游泳測試中表現出比未接受SFC的SFC?/NPY+/+小鼠更高的不動時間，表明出現了抑郁樣表型。這一表型在接受西他列汀治療的NPY+/+小鼠中未出現，說明西他列汀可預防野生型SFC+小鼠中共病抑郁樣行為的發生。未接受SFC的NPY?/?小鼠也表現出比未接受SFC的NPY+/+小鼠更高的不動時間，表明NPY?/?小鼠本身具有較高的抑郁樣行為基線水平。而SFC并未進一步加重NPY?/?小鼠的抑郁樣表型。西他列汀治療有減輕SFC+/NPY?/?小鼠抑郁樣行為的趨勢。

綜上所述，西他列汀治療和DPP4缺失均能減輕社交恐懼，并預防共病抑郁樣行為的發生。而在NPY基因敲除小鼠中，西他列汀的效果減弱，這突出了NPY在介導這些效應中的關鍵作用。研究強調了DPP4與NPY之間復雜的相互作用在調節社交恐懼中的重要性，并提示早期使用西他列汀在治療社交焦慮障礙方面具有重要的臨床潛力。通過緩解社交恐懼并預防共病抑郁樣行為的出現，西他列汀可能為SAD患者提供雙重治療益處。鑒于西他列汀已被批準用于治療2型糖尿病，將其重新用于SAD治療有望加快其臨床應用進程，為同時應對SAD的核心癥狀及其伴隨的情緒障礙提供了一種有前景的策略。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41386-025-02146-8