IL-27細胞因子簡介

細胞因子IL-27由兩個亞基IL-27p28和EBI-3組成，是IL-12家族的成員。

在來源方面，IL-27主要由髓系細胞（如單核細胞，巨噬細胞，樹突狀細胞和小膠質細胞）分泌，尤其在活化的抗原呈遞細胞（APC）中分泌較多。

EBI-3亞基在結構上與IL-23和IL-12p40關聯；IL-27p28亞基是四α螺旋束狀結構，這也是許多細胞因子（包括 IL-6、IL-12p35 和 IL-23p19）共有的結構之一。

IL-27的受體是細胞表面由gp130和IL-27Rα組成的異二聚體。

gp130是IL-6和IL-27的共享必需亞基；WSX-1是一種與gp130同源的跨膜蛋白，是IL-27受體獨特亞基，它可以單獨的和IL-27結合。

IL-27和受體結合后，通過激活下游的STAT1和STAT3發揮作用。

由于WSX-1在各種細胞上表達，因此IL-27可以介導不同免疫細胞（如T細胞、B 細胞和NK）的生物反應。

IL-27通過改變T細胞T-bet、RORα、ICAM-1、LFA-1、Foxp3和GATA-3的表達來調節各種類型T細胞活性。

IL-27還可以誘導人DC細胞PD-L1的上調；IL-27誘導的c-Maf可調節 CD8+T細胞耗竭、1型Treg（Tr1）細胞發育和IL-10表達。

有研究表明，IL-27可通過激活NK和促進IgG的產生來引發抗體依賴性細胞毒性（ADCC）反應。

“糾結矛盾”的IL-27

在腫瘤微環境中，IL-27具有“矛盾”的雙重作用：抗腫瘤和促腫瘤。

在抗腫瘤方面，IL-27可增強NK的細胞毒活性和腫瘤細胞對NK細胞介導的細胞毒性的敏感；還誘導腫瘤特異性抗體，協同引發ADCC活性；NK 細胞對腫瘤的殺傷為DC提供了更多獲得腫瘤抗原的機會，從而激活抗腫瘤CD8+ CTL。

除對腫瘤細胞的直接抑制外，IL-27還可通過靶向腫瘤微環境的血管生成間接發揮抗腫瘤作用。

盡管IL-27在某些條件下是一種有效的抗腫瘤細胞因子，但研究表明，它也可起到促腫瘤的活性。

在腫瘤微環境中，半乳素-1、干擾素（IFN）-γ和凋亡腫瘤細胞可在腫瘤浸潤DC中誘導IL-27產生。

IL-27可抑制DC的成熟并破壞CTL的分化，IL-27還可誘導DC和CD4+ T細胞表達PD-L1 等抑制分子；最后，IL-27還可通過抑制Th-1細胞中的GM-CSF或通過促進產生IL-10的調節性1型T（Tr1）來促進腫瘤生長。

IL-27：一個并不卷的靶點

靶向IL-27的藥物目前非常的不卷，可查到藥物管線只有一個：Coherus Oncolocy的Casdozokitug。

Coherus Oncolocy是一家專注腫瘤免疫治療的公司，公司的主要管線是PD-1抗體LOQTORZI，通過BD從中國企業君實引進。

Casdozokitug是一種中和IL-27的全人源IgG1抗體藥物，藥物的機制是參考了IL-27在腫瘤微環境中的抑制作用。

通過中和IL-27，從而接觸腫瘤微環境中的抑制，起到控制腫瘤的作用。目前該管線處于臨床II期階段。

從其公布臨床結果看，Casdozokitug聯合PD-L1及VEGF抗體三聯方案在不可切除/轉移性肝癌中，展現出較高的腫瘤縮小率和較可觀的完全緩解率。

超60%患者初次掃描即腫瘤縮小的客觀緩解率（ORR）是38%，完全緩解率（CR）是17%，安全性方面與Atezolizumab+Bevacizumab組合一致（無新增毒性）。

從后續臨床開發和商業化布局看，Coherus公司通過推進IL-27抗體Casdozokitug疊加現有“PD-L1+VEGF”一線標準治療，力爭提升晚期肝細胞癌一線療效.

通過布局多個組合方案，進行關鍵臨床驗證，有望選出新的1L的HCC治療標準。

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