VOL 3459

自閉癥的成因，像一個(gè)裝有無(wú)數(shù)把鎖的房間，每一把鎖（基因變異）都各不相同，讓幾十年來(lái)苦苦探索的科學(xué)家們始終找不到一把能打開(kāi)所有鎖的“萬(wàn)能鑰匙”。

這也讓無(wú)數(shù)家庭在尋求答案時(shí)，感到困惑與無(wú)力：

為什么類似的表現(xiàn)，背后的遺傳機(jī)制可能大不一樣？為什么對(duì)別的孩子有用的方法，到了我這就沒(méi)啥效果？

但現(xiàn)在，情況似乎正在起變化。

日本神戶大學(xué)內(nèi)匠透（Toru Takumi）教授領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)，沒(méi)有繼續(xù)去發(fā)現(xiàn)更多自閉癥相關(guān)的基因變異，而是構(gòu)建了一種“培養(yǎng)皿中的自閉癥模型”，試圖搞清楚已知的高自閉癥風(fēng)險(xiǎn)的基因變異背后的自閉癥發(fā)生機(jī)制。

最近，他們宣布，找到了一種自閉癥的共同發(fā)生機(jī)制。

本研究的負(fù)責(zé)人，神戶大學(xué)神經(jīng)科學(xué)家內(nèi)匠透（Takumi Toru）

文 | 譚萬(wàn)能

圖 | kobe-u.ac.jp

找到了自閉癥共同的“幕后黑手”？

自閉癥的發(fā)生跟遺傳因素密切相關(guān)，這是科學(xué)界公認(rèn)的結(jié)論。

迄今為止已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的上千種跟自閉癥相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)基因，但各類風(fēng)險(xiǎn)基因的功能各異，究竟哪種細(xì)胞是導(dǎo)致自閉癥表型的“罪魁禍?zhǔn)住保磕臈l細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路可以作為藥物靶點(diǎn)？這些問(wèn)題至今沒(méi)有明確的統(tǒng)一答案。

2025年6月12日，《細(xì)胞》（Cell）旗下的《細(xì)胞基因組學(xué)》(Cell Genomics) 雜志發(fā)表了內(nèi)匠團(tuán)隊(duì)的研究成果，部分回答了這個(gè)問(wèn)題。

他們發(fā)現(xiàn)，無(wú)論具體的基因突變是什么，這些自閉癥模型的細(xì)胞都在與“蛋白質(zhì)合成”相關(guān)的信號(hào)通路上表現(xiàn)出共同的異常。

更具體一點(diǎn)，他們找到了一個(gè)關(guān)鍵基因：Upf3b。該基因在所有自閉癥細(xì)胞模型中，其表達(dá)都普遍下降。

蛋白質(zhì)翻譯相關(guān)基因的細(xì)胞類型特異性表達(dá)

該圖展示了不同細(xì)胞類型（粉色、黃色、綠色、藍(lán)色）中蛋白質(zhì)翻譯相關(guān)基因的表達(dá)情況。暖色（紅色系）表示表達(dá)增加，冷色（藍(lán)色系）表示減少。在神經(jīng)元（藍(lán)色）中，可以觀察到 Upf3b 基因的表達(dá)特異性減少（粗紅框所示）

Upf3b 是干什么的呢？它是細(xì)胞“質(zhì)量控制系統(tǒng)”（NMD機(jī)制）里的一名關(guān)鍵“質(zhì)檢員”。這個(gè)系統(tǒng)專門負(fù)責(zé)識(shí)別并銷毀那些有問(wèn)題的“生產(chǎn)指令”（即錯(cuò)誤的信使RNA），防止工廠根據(jù)這些壞指令，制造出有害或殘次的產(chǎn)品（即錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)）。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，當(dāng)“質(zhì)檢員”Upf3b數(shù)量減少時(shí)，“質(zhì)檢系統(tǒng)”就會(huì)掉鏈子，導(dǎo)致錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)被放行生產(chǎn)。而蛋白質(zhì)的生產(chǎn)，對(duì)神經(jīng)元的正常連接和交流至關(guān)重要。

內(nèi)匠團(tuán)隊(duì)同時(shí)發(fā)現(xiàn)，這一現(xiàn)象僅在神經(jīng)元中出現(xiàn)，他們認(rèn)為這可能表明，在自閉癥患者的大腦中，可能存在一種神經(jīng)元特異性的、抑制異常蛋白質(zhì)生成的“質(zhì)量控制”系統(tǒng)功能失常。

這些發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)有力地指向了一個(gè)驚人結(jié)論：

無(wú)論最初的基因“圖紙”如何不同，許多自閉癥的病理過(guò)程，可能都匯聚到了同一個(gè)環(huán)節(jié)——發(fā)育中神經(jīng)元的“蛋白質(zhì)工廠”出現(xiàn)了功能障礙。

把自閉癥放進(jìn)培養(yǎng)皿

為了能對(duì)導(dǎo)致自閉癥的不同基因突變?cè)谕粋€(gè)模型下進(jìn)行研究，內(nèi)匠透團(tuán)隊(duì)花了12年時(shí)間把“自閉癥放進(jìn)培養(yǎng)皿”（Autism in a dish）。

雖然在醫(yī)學(xué)研究中，科學(xué)家們經(jīng)常使用“模型”來(lái)模擬疾病發(fā)展。

但在過(guò)去的自閉癥研究中，使用動(dòng)物模型的研究更多。而讓研究基因變化如何影響細(xì)胞的形態(tài)和功能成為可能的細(xì)胞模型則較少。

內(nèi)匠透在神戶大學(xué)發(fā)布的新聞通稿中表示：

“目前我們缺乏一種標(biāo)準(zhǔn)化的生物學(xué)模型，來(lái)系統(tǒng)研究與自閉癥相關(guān)的多種突變。這讓我們很難判斷這些突變之間是否存在共同影響，或者它們只作用于特定細(xì)胞類型。”

為了解決這個(gè)問(wèn)題，內(nèi)匠教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)自12年前開(kāi)始，結(jié)合傳統(tǒng)的胚胎干細(xì)胞操作技術(shù)和當(dāng)時(shí)新興的CRISPR基因編輯技術(shù)，開(kāi)發(fā)出一種高效的干細(xì)胞基因改造方法——你可以把它想象成一把超高精度的“基因剪刀”，能在大段DNA上進(jìn)行精確的刪除或重復(fù)。

他們利用這項(xiàng)“下一代染色體工程”的技術(shù)，在小鼠的“萬(wàn)能細(xì)胞”（胚胎干細(xì)胞）上，成功模擬了與人類自閉癥相關(guān)的各類DNA片段缺失或多余（即“拷貝數(shù)變異”），并成功構(gòu)建出包含63種典型自閉癥相關(guān)基因變異的小鼠胚胎干細(xì)胞系，成為全球獨(dú)一無(wú)二的自閉癥模型“細(xì)胞銀行”。

與自閉癥相關(guān)的拷貝數(shù)變異（紅色部分）在人類染色體上的分布情況

這就像擁有了一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的“實(shí)驗(yàn)工廠”。科學(xué)家終于可以在一個(gè)統(tǒng)一的平臺(tái)上，清晰地觀察不同“基因藍(lán)圖”的變化，會(huì)如何影響大腦的發(fā)育。

利用這一模型，他們將一個(gè)對(duì)照組和 12 種攜帶不同基因組突變的 ES 細(xì)胞系分化為神經(jīng)譜系細(xì)胞，并利用 單細(xì)胞 RNA 測(cè)序 技術(shù)，逐一分析了每個(gè)細(xì)胞的基因表達(dá)譜。

最終他們發(fā)現(xiàn)了前述的自閉癥可能發(fā)生機(jī)制：

“神經(jīng)元特異性的異常蛋白質(zhì)生成抑制機(jī)制功能下降”與自閉癥表型之間的關(guān)聯(lián)。

不止是自閉癥，還能研究其他精神疾病

那么，找到這個(gè)共同的“病根”，究竟意味著什么？

“導(dǎo)致自閉癥的基因突變，常常使神經(jīng)元喪失清除形態(tài)異常蛋白質(zhì)的能力。”內(nèi)匠認(rèn)為，這一點(diǎn)尤其值得關(guān)注。

因?yàn)樵谏窠?jīng)元的特定位置（如突觸）進(jìn)行蛋白質(zhì)的‘局部生產(chǎn)’是其獨(dú)有的功能。

如果這些局部生產(chǎn)的蛋白質(zhì)缺乏有效的質(zhì)量控制，很可能就是導(dǎo)致神經(jīng)元功能缺陷的根本原因之一。

這意味著，我們或許不再需要為數(shù)百種不同的基因變異，去研發(fā)數(shù)百種不同的藥物。

未來(lái)，一種針對(duì)這一“翻譯脆弱性”的干預(yù)策略，可能對(duì)更廣泛的自閉癥患者群體有效。這為自閉癥的早期干預(yù)和藥物研發(fā)，提供了一個(gè)全新的、極具潛力的共同靶點(diǎn)。

內(nèi)匠也認(rèn)為，團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)成果將成為整個(gè)科學(xué)界研究自閉癥和尋找藥物靶點(diǎn)的寶貴資源。

目前，該資源庫(kù)已向其他研究人員開(kāi)放，并且可以靈活地與各種實(shí)驗(yàn)室技術(shù)結(jié)合，或針對(duì)其他研究目標(biāo)進(jìn)行調(diào)整。

項(xiàng)目資源庫(kù)：https://www.med.kobe-u.ac.jp/asddb/

同時(shí)為了進(jìn)一步驗(yàn)證模型有效性，研究團(tuán)隊(duì)還利用這些干細(xì)胞模型，成功培育出了攜帶特定基因變異、并表現(xiàn)出社交缺陷等核心行為特征的小鼠模型，證明了這套“基因模型庫(kù)”的有效性。

值得一提的是，這63種基因突變不僅與自閉癥有關(guān)，也被發(fā)現(xiàn)與精神分裂癥、躁郁癥等神經(jīng)精神疾病有關(guān)。

內(nèi)匠表示，“這個(gè)細(xì)胞庫(kù)或許對(duì)這些疾病的研究同樣大有裨益。”

參考資料：

1.Nomura J, Zuko A, Kishimoto K, et al. ESC models of autism with copy-number variations reveal cell-type-specific translational vulnerability. Cell Genom. 2025;5(6):100877. doi:10.1016/j.xgen.2025.100877

2.Autism in a dish.

https://www.kobe-u.ac.jp/en/news/article/20250612-66714/

3.世界唯一の自閉癥細(xì)胞モデルのコレクション.

https://www.kobe-u.ac.jp/ja/news/article/20250612-66714/

4. CNV database for Autism Research.

https://www.med.kobe-u.ac.jp/asddb/

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