肥大細胞（Mast Cell）是長壽命組織駐留的先天免疫細胞，在全身均有分布，但在皮膚和黏膜部位尤其多。

根據其分布位置和蛋白酶含量被分類為結締（皮膚）組織和粘膜肥大細胞。

結締（皮膚）組織肥大細胞富含顆粒，這些顆粒中含乳糜酶、類胰蛋白酶、羧肽酶、肝素蛋白多糖及組胺。

呼吸道和胃腸道中的肥大細胞，顆粒中含不同蛋白酶混合物，較低水平組胺，無肝素蛋白聚糖。

正常生理狀態下，肥大細胞在防御寄生蟲、細菌、真菌和病毒，以及中和各種毒素、毒液等方面發揮重要的保護功能。

然而，肥大細胞的“臭名昭著”是因為它們在過敏性疾病中的有害作用。這些疾病包括過敏性哮喘、鼻炎、特應性皮炎、食物過敏和慢性蕁麻疹等。

當然，鑒于其“作用之大”，這也使肥大細胞成為眾多疾病藥物開發的“靶點細胞”！不過由于過敏性疾病相對不受關注，該領域暫時還未被卷出火星子！

肥大細胞的活化

肥大細胞表達多種受體，危險信號、細胞因子/警報素、生長因子、神經肽、毒素和過敏原等可以多種方式激活。

IgE-FcεRI通路激活

肥大細胞和嗜堿性粒細胞高表達IgE的高親和力受體FcεRI。通過IgE和FcεRI的結合，是經典的肥大細胞脫顆粒通路。

FcεRI由一個α亞基（FcεRIα），一個β亞基（FcεRIβ，也稱MS4A2）和兩個γ亞基（FcεRIγ，也稱為FcRγ）（α-β-γ-γ）組成。

α亞基以非常高的親和力結合IgE的Cε3結構，β鏈穩定細胞表面受體的表達，同時β鏈和γ鏈都包含ITAM，負責受體激活時的信號轉導。

IgE結合前，FcεRI以（α-β-γ-γ）2二聚體形式存在于肥大細胞膜上，IgE結合后，該復合物解離成α-β-γ-γ單體，每個單體可結合一個IgE，通過胞內ITAM參與下游信號激活。

在過敏患者體內，過敏原與特異性IgE-FcεRI結合，誘導FcεRI交聯，導致復雜信號級聯的快速激活。最終含有炎癥介質（包括組胺和類胰蛋白酶）的細胞質顆粒的快速胞吐作用（稱肥大細胞脫顆粒）。

肥大細胞脫顆粒是過敏級聯反應中的關鍵事件，甚至可能導致致命的全身性休克反應，稱過敏反應。

SCF-KIT

KIT信號對于肥大細胞的發育、增殖、成熟和存活至關重要。另外，KIT信號轉導可與IgE-FcεRI復合物協同作用以增加脫顆粒。

KIT是一種III類酪氨酸激酶受體，由五個胞外IgG樣結構（D1-D5）、一個跨膜區（TM）、一個近膜結構域（JM）和兩個胞內酪氨酸激酶結構（TK1和TK2）組成。

D1-D3結構域與其配體干細胞因子（SCF）結合后，發生同源二聚化，導致構象變化，從而激活酪氨酸激酶。

鑒于KIT在肥大細胞存活和激活中的關鍵作用，KIT是肥大細胞相關疾病的重要藥理學靶點。

然而，KIT的表達遠不限于肥大細胞，許多其他細胞類型，如造血祖細胞、黑色素細胞、先天淋巴細胞（ILC）等也會表達KIT。

MRGPRX2

MRGPRX2屬于Mas相關G蛋白偶聯受體（MRGPR）大家族，是一種A類G蛋白偶聯受體（GPCR），有典型的七跨膜螺旋結構、細胞外配體結合口袋和細胞內G蛋白結合區。

MRGPRX2主要在結締組織和皮膚肥大細胞表達，嗜堿性粒細胞也有較低水平表達。

通過和堿性肽（如乳腺素、生長抑素、SP、C48/80、VIP 和垂體腺苷酸環化酶激活多肽（PACAP）等配體結合，可以誘導結締肥大細胞的脫顆粒。

肥大細胞相關疾病

過敏

過敏是由于對通常非感染性環境的不耐受導致2型免疫反應，特征是產生TH2細胞因子（如IL-4、IL-5和IL-13）及高水平的IgE抗體。

患者暴漏在過敏原后，過敏原被肥大細胞表面FcεRI結合的過敏原特異性IgE識別，從而促進這些細胞的脫顆粒，會導致過敏反應，嚴重的能引起致命的全身過敏反應。

慢性蕁麻疹

慢性蕁麻疹分兩種亞型：慢性誘導性蕁麻疹和慢性自發性蕁麻疹。疾病特征是皮膚持續出現風團和耀斑癥狀，包括一次發紅、蕁麻疹和瘙癢，可以有或不伴有血管性水腫，患病率為4.4%。

慢性誘導性蕁麻疹癥狀可由特定觸發因素（如冷、熱、壓力或抓撓）誘發。而慢性自發性蕁麻疹由未知的因素誘導，可能和自身免疫相關。

目前大多認為，慢性自發性蕁麻疹的體征和癥狀主要是由皮膚肥大細胞的脫顆粒引起的。

肥大細胞活化綜合征（MCAS）和肥大細胞增多癥

肥大細胞活化綜合征（MCAS）的特征是癥狀反復發作，可觀察到類胰蛋白酶（或其他介質，如組胺）的短暫增加。

MCAS涵蓋廣泛的疾病，包括遺傳性 α-胰蛋白酶血癥（一種導致 α 類胰蛋白酶水平升高的遺傳疾病）和肥大細胞增多癥。

肥大細胞增多癥是一種以肥大細胞負荷增加為特征的惡性疾病。據WHO 肥大細胞增多癥國際共識，主要有三種亞型：皮膚肥大細胞增多癥 （CM）、系統性肥大細胞增多癥（SM）和MC肉瘤。

CM僅影響皮膚，沒有證據表明MC惡性浸潤其他器官。這種疾病主要影響兒童，通常在青春期消退。SM影響至少一個皮外器官，如骨髓、肝臟、脾臟或胃腸道。MC肉瘤是一種罕見的肥大細胞增多癥，特征是存在包含惡性肥大細胞的實體瘤，且可迅速轉移，預后非常差，中位生存時間不到18個月。

研究認為功能獲得性（GOF）KIT突變是肥大細胞增多癥病因和進展的關鍵因素。KIT的GOF突變允許肥大細胞不受控地生長，從而導致疾病。

其它免疫細胞相關文章：