2025年1月，Immunome完成1.5億美元融資，此輪融資將推動核心管線的臨床轉(zhuǎn)化。3月，Immunome宣布靶向ROR1的ADC（抗體-偶聯(lián)藥物）IM-1021完成I期臨床試驗首例患者給藥。其核心產(chǎn)品管線Varegacestat（AL102）Ⅲ期RINGSIDE試驗也已完成入組，預(yù)計2025年下半年公布頂線數(shù)據(jù)。

Immunome的核心競爭力是快速抗體篩選與精準遞送技術(shù)。高效、精準且安全性高的治療優(yōu)勢突破了傳統(tǒng)癌癥治療中“脫靶損傷”與研發(fā)周期過長的行業(yè)瓶頸。

這家臨床階段的靶向腫瘤學公司已累計融資5.989億美元、21輪資本加持——成立17年的Immunome，憑什么讓投資者持續(xù)買單？

01

利用天然抗體解決脫靶損傷的精準性難題

傳統(tǒng)化療與放療的局限性在于其作用機制缺乏特異性，藥物或輻射在攻擊癌細胞的同時會無差別損傷快速分裂的健康細胞（如骨髓、消化道細胞），導(dǎo)致患者免疫力下降、脫發(fā)等嚴重副作用。這種攻擊對人體健康組織損傷率高達60%。以胰腺癌為例，傳統(tǒng)放療雖能縮小腫瘤，但患者容易出現(xiàn)消化道潰瘍等嚴重并發(fā)癥。

據(jù)塔夫茨藥物開發(fā)研究中心數(shù)據(jù)，開發(fā)一款新藥平均耗時10年、耗資26億美元左右，且90%以上候選藥物的臨床表現(xiàn)會因脫靶或毒性問題而以失敗告終。傳統(tǒng)抗體篩選需要從數(shù)萬種化合物中“大海撈針”，腫瘤藥物研發(fā)普遍面臨周期長、成本高的挑戰(zhàn)。

Immunome的優(yōu)勢在于其獨特的ADC研發(fā)管線思路。它通過新型拓撲異構(gòu)酶抑制劑HC74載荷與差異化靶點選擇瞄準了實體瘤與血液瘤的未滿足需求。同時，Immunome的管線布局兼具平衡性與前瞻意識。通過ADC與RLT（放射性配體療法）雙管齊下的方式減少靶點失敗風險，提高商業(yè)效益。

在了解核心管線之前，我們首先要厘清其核心技術(shù)，包括抗體篩選到精準遞送的兩大技術(shù)基石：MemoryB平臺和Targeted Effector平臺。

● Memory B細胞技術(shù)：從患者體內(nèi)“借力”的抗體發(fā)現(xiàn)平臺

MemoryB細胞雜交瘤技術(shù)平臺經(jīng)過樣本提取、細胞融合、抗體篩選三個流程：首先，平臺從患者血液或腫瘤組織中分離出記憶B細胞，這些細胞因接觸過腫瘤抗原而天然攜帶抗腫瘤抗體信息；然后將記憶B細胞與骨髓瘤細胞融合，形成雜交瘤細胞，使其具備無限增殖能力；最后通過高通量篩選技術(shù)，從雜交瘤細胞中篩選出針對特定腫瘤抗原的高效抗體。

相較于傳統(tǒng)療法，這一突破提高了抗體親和力與特異性。

對于耐藥性患者而言，藥物遞送效果會逐步減弱。耐藥性腫瘤往往通過基因突變或表觀遺傳改變產(chǎn)生新抗原（Neoantigens），這些抗原在傳統(tǒng)療法中難以被靶向。Immunome的MemoryB細胞雜交瘤技術(shù)直接從患者體內(nèi)提取記憶B細胞，這些細胞天然攜帶針對腫瘤特異性抗原的抗體信息。因此尤其適用于耐藥腫瘤和罕見靶點。

● Targeted Effector：放療劑量提升5倍的“制導(dǎo)系統(tǒng)”

Immunome的Targeted Effector平臺通過模塊化設(shè)計解決了腫瘤治療的核心矛盾——如何在最大化藥物殺傷力的同時避免脫靶損傷。該平臺能夠根據(jù)不同靶點特性適配最優(yōu)的效應(yīng)分子與遞送策略。

對于需要強效細胞殺傷的靶點，平臺可調(diào)用拓撲異構(gòu)酶抑制劑HC74等毒素載荷，并通過半胱氨酸定點偶聯(lián)技術(shù)實現(xiàn)藥物抗體比，同時維持穩(wěn)定性；而對于實體瘤微環(huán)境等復(fù)雜場景，則切換至放射性核素策略，利用碘苯基白蛋白結(jié)合域延長藥物循環(huán)時間，使腫瘤組織暴露量顯著提升。

傳統(tǒng)ADC受限于內(nèi)化效率低的靶點難以成藥，而Targeted Effector通過輻射旁殺效應(yīng)覆蓋周邊細胞，使原本不可成藥的基質(zhì)靶點FAP轉(zhuǎn)化為有效靶標。

其次是連接子技術(shù)：蛋白酶可裂解連接子確保毒素僅在腫瘤細胞內(nèi)釋放，pH敏感型連接子則針對腫瘤微酸環(huán)境激活。如IM-1021的蛋白酶敏感l(wèi)inker僅在腫瘤細胞內(nèi)釋放毒素，降低脫靶毒性。這些特性是IM-3050在膠質(zhì)瘤模型中單次給藥即實現(xiàn)腫瘤消退的關(guān)鍵原因。

從研發(fā)效率看，團隊完成新靶點抗體篩選后可直接調(diào)用經(jīng)過驗證的效應(yīng)器模塊進行組裝。FAP配體到IM-3050的管線開發(fā)僅耗時11周，而傳統(tǒng)放射性藥物開發(fā)平均需9個月。

除了研發(fā)效率的提升，該平臺通過“配體-效應(yīng)分子”復(fù)合物實現(xiàn)精準治療，利用小分子配體實現(xiàn)抗體級靶向性，精準遞送放射性同位素或細胞毒素，使177Lu-FAP的腫瘤輻射劑量較傳統(tǒng)放療提升5倍，同時減少健康組織損傷。

該平臺還具有強大的可拓展性。單個靶點驗證后（如FAP-RLT），可快速切換至類似靶點。其次，ADC+RLT雙路徑并行的平臺優(yōu)勢即使當某一類靶點臨床失敗時，平臺技術(shù)也可迅速轉(zhuǎn)向其他方向。

02

ADC先行，多靶點管線協(xié)同發(fā)展

Immunome目前有三款產(chǎn)品管線進入臨床階段。核心管道項目是varegacestat（原AL102），一種γ分泌酶抑制劑。IM-1021（ROR1 ADC）和IM-3050（RLT）。

● Varegacestat （AL102）：針對罕見肉瘤的口服靶向藥

硬纖維瘤是一種罕見肉瘤，美國約5500-7500名患者面臨無有效系統(tǒng)治療的困境。Immunome的AL102（Varegacestat）是一款口服γ分泌酶抑制劑，通過阻斷NOTCH通路抑制腫瘤生長。其機制核心在于抑制γ分泌酶對Notch受體的切割，阻止致癌性Notch胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（NICD）的釋放與核轉(zhuǎn)位，從而截斷下游促生存基因（如HES1、MYC）的激活。

針對手術(shù)難根治、化療無效的硬纖維瘤，Ⅱ期試驗顯示1.2mg每日劑量組客觀緩解率（ORR）達64%，顯著優(yōu)于歷史對照（化療ORR<10%）。此外，通過優(yōu)化γ分泌酶亞型選擇性，將卵巢功能障礙風險降至55.6%（同類藥物nirogacestat為75%），規(guī)避了傳統(tǒng)Notch抑制劑常見的胃腸道毒性。

● IM-1021（ROR1 ADC）：雙倍載藥量克服實體瘤耐藥性

實體瘤的耐藥性本質(zhì)上是腫瘤細胞在基因組不穩(wěn)定性驅(qū)動下，通過多重機制逃避藥物殺傷的過程。針對在非小細胞肺癌（NSCLC）、三陰性乳腺癌（TNBC）等癌種中高表達的ROR1（受體酪氨酸激酶），Immunome開發(fā)了IM-1021（靶向ROR1的 ADC）。

該藥物采用DAR8（通過在抗體上穩(wěn)定連接8個毒素，實現(xiàn)“高載藥量”與“穩(wěn)定性”的平衡，載藥量是傳統(tǒng)ADC的2倍）設(shè)計，搭載TOP1抑制劑HC74載荷，兼具旁殺效應(yīng)與優(yōu)化的抗體親和力。

此款藥物已于2025年一季度完成I期首例患者給藥，起始劑量2mg/kg。臨床前數(shù)據(jù)顯示，其在TNBC（MDA-MB-468）和NSCLC PDX（人源腫瘤異種移植模型）中可實現(xiàn)完全緩解（CR），且與默克同類藥物MK-2140相比耐受性更優(yōu)，未來計劃擴展至彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）等適應(yīng)癥。

除了臨床階段產(chǎn)品，IM-1617、IM-1335 和 IM-1340，均為臨床前ADC，靶向多種實體腫瘤中表達的未公開靶點。

● IM-1617：激活“冷腫瘤”免疫應(yīng)答的雙功能ADC

IM-1617針對傳統(tǒng)免疫療法失效的“冷腫瘤”設(shè)計。冷腫瘤（Cold Tumor）指免疫細胞（尤其殺傷性T細胞）無法浸潤或活化的腫瘤類型。這類腫瘤微環(huán)境中缺乏免疫細胞浸潤，且充滿抑制性細胞（如Treg、M2型巨噬細胞）和抑制因子（如TGF-β、IL-38）。

傳統(tǒng)免疫療法失效是因為PD-1抗體這類藥物需要依賴預(yù)先存在的T細胞才能起效，但冷腫瘤里T細胞要么進不去，進去了也會被免疫抑制因子干擾。

IM-1617的聰明之處在于創(chuàng)新性地融合了TLR7/8激動劑載荷。這款A(yù)DC通過靶向腫瘤特異性抗原CLDN18.2，將免疫刺激因子精準遞送至胃癌及胰腺癌病灶內(nèi)部，打破免疫抑制微環(huán)境。臨床前數(shù)據(jù)顯示，藥物在誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡的同時，激活了腫瘤浸潤性T細胞和樹突細胞，將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為對PD-1抑制劑敏感的“熱腫瘤”。

● IM-1335：破解小細胞肺癌耐藥難題的DLL3

瞄準小細胞肺癌患者治療后的快速復(fù)發(fā)困境，IM-1335采用雙表位抗體靶向DLL3（一種在多種惡性腫瘤中特異性表達的細胞表面蛋白，尤其在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中扮演關(guān)鍵角色）的膜近端結(jié)構(gòu)域。該設(shè)計有效阻斷Notch信號反饋激活——這種機制正是導(dǎo)致化療及Tarlatamab耐藥的關(guān)鍵因素。其搭載的新型拓撲異構(gòu)酶抑制劑HC74經(jīng)腦部富集改造，穿透血腦屏障的能力提升5倍，對腦轉(zhuǎn)移灶展現(xiàn)出強效清除力。在循環(huán)腫瘤細胞模型中，單次給藥即可清除99%的DLL3陽性腫瘤干細胞。

● IM-1340：克服HER2耐藥譜系的智能化抗體藥物

針對HER2陽性乳腺癌的繼發(fā)性耐藥問題，IM-1340通過三重機制突破傳統(tǒng)ADC局限。其抗體能同時結(jié)合HER2受體結(jié)構(gòu)域Ⅱ與Ⅳ，有效阻斷曲妥珠單抗無法抑制的HER2-HER3異源二聚體形成。連接子采用腫瘤微環(huán)境pH敏感設(shè)計，僅在酸性腫瘤組織中釋放強效載荷AS269。

創(chuàng)新的“旁殺效應(yīng)增強劑”更促使藥物擴散至低HER2表達細胞。在攜帶HER2 L755S/T798I雙重耐藥突變的模型中，IM-1340使腫瘤逐步消退且6個月內(nèi)無復(fù)發(fā)，這種對耐藥突變譜系的廣譜覆蓋能力，為晚期乳腺癌患者帶來長期生存新希望。

03

RLT助力，克服腫瘤微環(huán)境屏障難題

除了ADC藥物，RLT（放射配體療法）也是Immunome公司重點推進的研發(fā)方向。其核心管線是IM-3050。

在實體瘤治療中，腫瘤微環(huán)境屏障是一大核心難題。這一屏障由癌相關(guān)成纖維細胞（CAFs）、免疫抑制因子及腫瘤細胞異質(zhì)性共同構(gòu)成，傳統(tǒng)藥物往往難以突破。常見的化療藥物在實體瘤中的響應(yīng)率常低于20%，而抗體藥物因分子量過大也難以穿透基質(zhì)層。Immunom的RLT療法通過精準靶向——長效循環(huán)——輻射協(xié)同三步對這一屏障實現(xiàn)了精準摧毀。

以IM-3050為例，它通過結(jié)合177-Lu同位素與白蛋白結(jié)合域，克服了傳統(tǒng)ADC靶向FAP內(nèi)化率低的缺陷。

首先是精準靶向。他們瞄準了癌相關(guān)成纖維細胞（CAFs）表面特異性高表達的FAP蛋白（這種靶點在75%實體瘤中顯著富集），團隊開發(fā)的先導(dǎo)化合物IM-3050展現(xiàn)出超強結(jié)合力（Kd<1 pM），這種結(jié)合作用讓藥物像磁鐵般精準吸附在腫瘤微環(huán)境的核心構(gòu)筑者上。

然后是藥物持久循環(huán)問題。研究人員通過獨創(chuàng)的碘苯基白蛋白結(jié)合域改造技術(shù)，成功將藥物血漿暴露量（AUC）提升至競品的20倍（70,531 vs. 3,862 h?ng/mL），同時將半衰期延長至6小時。這種改造讓更多有效成分能夠突破屏障在腫瘤組織持續(xù)積累。

最后是輻射協(xié)同機制。其搭載的177Lu核素持續(xù)釋放高能β射線，在精準清除FAP陽性CAFs細胞的同時，憑借2mm輻射半徑形成強大的“旁殺效應(yīng)”可同步摧毀周邊腫瘤細胞，瓦解了腫瘤賴以生存的微環(huán)境生態(tài)。

2025年第一季度，Immunome已提交IM-3050的IND（研究性新藥申請），計劃下半年啟動I期試驗。臨床前研究顯示，單劑量治療可使U87MG膠質(zhì)瘤模型腫瘤消退，且未觀察到嚴重不良反應(yīng)、安全性良好。

04

ADC老將掌舵，即將迎來實驗室到市場的“驚險一躍”

Immunome的競爭力也源于復(fù)合型人才團隊。2024年，新任CEO ClaySiegall博士的加入標志著Immunome的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型，計劃在2026年前推動至少兩款管線進入Ⅱ期臨床，并通過技術(shù)授權(quán)合作擴大全球市場覆蓋。他曾主導(dǎo)多款A(yù)DC藥物的商業(yè)化，具有從技術(shù)驗證到臨床轉(zhuǎn)化的豐富經(jīng)驗。

首席科學官JackHiggins博士深耕抗體工程領(lǐng)域，將MemoryB細胞平臺的抗體篩選周期壓縮至傳統(tǒng)方法的1/3，顯著加速管線迭代。首席技術(shù)官PhilTsai憑借在Moderna的技術(shù)運營背景，推動TargetedEffector平臺的商業(yè)落地。

Immunome團隊研發(fā)的商業(yè)價值有目共睹。至今，Immunome累計融資5.989億美元，共經(jīng)歷21輪融資。具體情況如下表：

但Immunome的融資結(jié)構(gòu)并不均衡。其中，Post-IPO融資占比超70%。新增股份會降低現(xiàn)有股東的持股比例，現(xiàn)有股東的權(quán)益面臨被稀釋風險。

生物醫(yī)藥創(chuàng)新長周期、高投入的行業(yè)特性讓很多中小型Biotech面臨生存難關(guān)。Crunchbase數(shù)據(jù)顯示，2024年Immunome 收入為904萬美元。雖然公司收入依然呈現(xiàn)下滑趨勢（同比下降 35.5%），但相較2023年虧損收窄。

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