最近，一項發表于《Cell》期刊的研究，為衰老生物學領域帶來了重要突破：在一個以非人靈長類動物為模型的大型實驗中，科學家們系統性地驗證了一種新型細胞療法的抗衰老潛力。

經過為期近一年的干預與觀察，數據顯示，接受治療的老年猴在認知、骨骼健康和免疫狀態等多個維度上，均表現出積極變化。更重要的是，生物學時鐘量化發現，這些動物部分關鍵組織的生物學年齡，被回調了數年之久。

這一切的背后……并非傳統意義上的藥物，只是一種經過特殊設計的干細胞[1]。

干細胞抗衰的阿喀琉斯之踵

要理解這種干細胞的強大之處，我們得先看看傳統干細胞療法為何常常心有余而力不足：

打個比方，當你辛辛苦苦將年輕的干細胞注入一個衰老、充滿慢性Y癥的身體后。這個過程就像把一棵優質的樹苗種在鹽堿地里，即便它天生再好，但也很難茁壯成長（衰老微環境中的系統性Y癥和氧化應激會反噬移植細胞）……更別說反過來改造這片土地。

圖注：不同J病引發的微環境變化，這些變化可能改變干細胞的主要特性，并阻礙其在細胞療法中的應用，黑色箭頭表示影響干細胞微環境的分子[2]

FOXO3與SRC間的故事

而這項研究的突破點，就在于利用“長壽開關”FOXO3（作為在百歲老人中高頻出現的基因[3]，是細胞維持穩態、抵抗衰老的核心基因之一[4]），創造出了一種不僅自己年輕，還能反過來改造鹽堿地的新一代超級干細胞——衰老抵抗型人類間充質祖細胞（SRC）。

然而，盡管功能強大，但FOXO3也有一個軟肋——磷酸化。

圖注：蛋白質的磷酸化修飾，通常是指在酶的催化作用下，將ATP的磷酸根基團，轉移到蛋白的氨基酸側鏈上從而調控蛋白活性

通俗來講，磷酸化過程就像是一把鎖。正常情況下，FOXO3的活性會受到細胞內胰島素/IGF-1通路的負向調控[5]。當該通路被激活時，下游的Akt激酶就會對FOXO3蛋白上的特定位點（如Ser253、Ser315）進行磷酸化修飾，也就是上鎖。

圖注：在正常條件下，由于胰島素-PI3K-Akt通路的負調節，FOXO3處于非活性狀態。Akt在三個高度保守的殘基T32、S253和S315處磷酸化FOXO3，為分子伴蛋白14-3-3建立對接位點，并阻止其重新進入細胞核

一旦磷酸化成功，FOXO3便只能乖乖待在細胞質里，此時，細胞的主要任務便是生長與增殖。相反，如果細胞因營養缺乏（熱量限制）、氧化應激等壓力不得不降低胰島素/IGF-1通路活性時，FOXO3便可重回細胞核，結合DNA，啟動一系列抗衰老、抗壓力的防御程序。

所以說，為了達成抗衰大業，那就得多讓FOXO3呆在細胞核里，正是利用這一軟肋，科學家們移除了FOXO3蛋白里三個關鍵的磷酸化位點，從而解除了Akt的抑制作用，使得FOXO3能持續性地存在于細胞核中，讓細胞長期保持著一種高強度的防御和修復能力。

圖注：經過這種改造的人類間充質祖細胞（MPC），就成了強大的SRC

構建原理已經闡明，下一個問題：僅僅通過血液注入的少量SRC細胞，是如何做到讓整個身體（從大腦到骨骼）都跟著逆生長的？……難不成這些細胞個個都是三頭六臂的超人，能親自跑到每個衰老的組織里去“挨個扶貧”？

而答案遠比這更高級、更優雅。SRC細胞選擇了一種先進的技術——釋放外泌體（Exosomes）至全身血液循環中。

這是由細胞分泌的直徑約30-150納米的微小囊泡，其內部包裹了來自FOXO3激活后產生的特定蛋白質和功能性RNA，當衰老細胞接收到后，便會啟動一套完整的自我修復程序：抑制Y癥、清除受損的蛋白質、穩定基因組、重新激發細胞活力。

圖注：將這些外泌體注射到老年小鼠中，同樣能起到抗衰效果，表明SRC是通過分泌外泌體來實現抗衰功效的；A1為年輕對照組小鼠（2月大），A5為 老年小鼠（21月大）；WTC為未經編輯的普通干細胞（人類間充質祖細胞）

在小鼠上效果拔群，其實已經不足為奇了。但從小鼠到人類，中間隔著巨大的天塹，所以……SRC對人類真的有效嗎？

SRC的卓越療效

為了更真實、更具臨床參考價值地驗證 SRC 的功能，科學家們選擇了一個在生理結構、免疫系統、新陳代謝乃至衰老進程上都與人類高度相似的實驗模型——食蟹猴。

圖注：老年食蟹猴進行多細胞移植和后續分析的實驗流程圖

在完成近一年的實驗周期后，從分子、細胞到器官層面的多個維度數據表明：SRC的干預有效延緩了衰老時鐘的推進。

提升認知

先聊聊大腦，經過SRC治療，老年猴子的大腦反應更為敏銳，SRC不僅遏制了大腦關鍵功能區（額葉和頂葉）的皮層變薄與體積縮小、增厚神經元髓鞘，還清除了大腦中與阿爾茨海默病相關的β-淀粉樣蛋白（Aβ）等垃圾，保持了大腦的清爽。

圖注：SRC展現了大腦結構與記憶力的雙重提升，A1為年輕對照組猴子（年齡為 3-5歲，相當于人類的少年時期），A4為 19-23歲猴子（相當于57-69歲的人類）；WTC為未經編輯的普通干細胞（人類間充質祖細胞）

重煥活力的生殖系統

不過要說對SRC 療法最為積極且明顯的年輕化響應的，非生殖系統莫屬，經過SRC治療，雄性的生殖干細胞得到保護，精子數量和活力得到提升；對于雌性，其決定生育力的核心的卵母細胞，其生物學年齡竟被逆轉了超過5年之久！

圖注：A1為年輕對照組猴子（年齡為 3-5歲，相當于人類的少年時期），A4為 19-23歲猴子（相當于57-69歲的人類）；WTC為未經編輯的普通干細胞（人類間充質祖細胞）

生物學年齡回撥！

當然，除了以上兩大亮點，SRC還有逆轉Y癥、重塑免疫系統、改善骨骼等一系列惠及全身的功效，不過說了這么多，那SRC到底帶來了多大程度的年輕化？

衰老時鐘檢測結果表明，SRC療法讓超過一半的組織，生物學年齡平均回撥約3.34 年（這一結論得到了金標準DNA甲基化時鐘支持：大腦、骨骼肌和脾臟的甲基化年齡分別被回調了約4.98年、4.02年和2.12年）！

圖注：SRC細胞不僅能延緩，甚至能在很大程度上逆轉靈長類動物多器官、系統性的衰老進程

SRC：困境

看完上述內容，是不是感覺SRC潛力無限，恨不得馬上體驗一下？不過得先給大家潑盆冷水：監管機構通常要求針對具體的、可量化的J病適應癥進行審批，而衰老……在監管機構看來，只是一種自然過程[6]。

圖注：FDA將J病定義為對人體的器官部分，結構或系統的損害，使其無法正常工作

所以截至目前，全球范圍內尚無任何一款間充質干細胞（MSC）產品被批準用于抗衰老。

既然這條路暫時還不明朗，未來SRC想殺出重圍，成功上市，還得找個“前輩”來抄抄作業（bushi）。還真別說，目前還真有一個在衰老相關J病領域進展最快的MSC產品：來自Longeveron公司的異體MSC產品Lomecel-B。

Lomecel-B主要目標適應癥聚焦于輕度阿爾茨海默病和老年衰弱癥（Aging Frailty）。目前，它已完成II期臨床試驗，顯示出安全性和潛在療效，例如改善認知功能和減少Y癥。不過， Lomecel-B仍需進一步的III期試驗才能上市。

圖注：該公司的部分產品管線（目前阿爾茲海默癥已完成2a期臨床試驗，虛弱已經完成2b期臨床試驗）

但SRC的審批之路，可能會比Lomecel-B更加復雜和漫長[7]。因為，它不僅僅是干細胞，更是基因改造干細胞。這就有點像干細胞審批和基因療法審批二者的疊加。每一步都需要提供比普通MSC產品更多、更詳盡、更長期的證據來證明其安全性。

根據全球藥品監管法規，普通的MSC產品審批，已經需要經歷包括CMC（化學、制造和控制）、藥理毒理、臨床試驗在內的漫長流程。而一旦涉及到基因編輯，監管機構的審查則會加倍嚴格。

其中包括更復雜的CMC審查（證明所用的基因編輯工具本身不會帶來脫靶效應，以及改造的基因在細胞傳代和體內長期存活過程中，是穩定表達的）、更嚴苛的非臨床安全性評估（需要進行更長期、更全面的致瘤性/致A性研究）、額外的遺傳毒性測試等等。

本次《Cell》的研究，為SRC的臨床轉化奠定了堅實的臨床前（Pre-clinical）數據基礎，高質量地驗證了其有效性，并展示了良好的安全性。

在完成必要的補充研究和申報材料準備后，下一步，它即可向監管機構（我國的NMPA）提交IND（新藥臨床試驗）申請。一旦獲批，SRC就可以從臨床I期開始，逐步在人體中系統性地驗證其安全性和有效性。

圖注：新藥研發流程：1-3年研發前期（PRE-IND，含臨床前大動物研究）；3-7年IND階段（I-III期臨床試驗）以及1-2年許可階段（BLA提交與審批）

因此，即便接下來一切都順風順水，SRC要作為一種成熟療法走向市場，惠及大眾，樂觀估計……仍需至少5-10年甚至更長的周期（Lomecel-B的Ⅰ期臨床試驗歷經2016—2019三年，而目前仍處于臨床II期）。

圖注：Lomecel-B已獲得美國FDA的RMAT（FDA為加速創新療法設立的快速通道，特別針對有潛力治療嚴重J病的產品）資格，用于治療輕度阿爾茨海默病[8]

此外，其首個獲批的適應癥，極大概率不會是寬泛的“抗衰老”，而更可能是像阿爾茨海默病這樣具體的、與衰老高度相關的重大J病（畢竟越精準才能更快看到希望）。

[本文的名稱是《Senescence-resistant human mesenchymal progenitor cells counter aging in primates》，發表于《Cell》期刊，通訊作者是中國科學院動物研究所劉光慧研究員、首都醫科大學宣武醫院王思研究員及中國科學院動物研究所曲靜研究員。第一作者是Jinghui Lei, Zijuan Xin, Ning Liu, Taixin Ning, 和 Ying Jing。本研究資助來源：國家自然科學基金（82488301、82125011、92168201、82330044、32341001、82322025、82471586、92468303、82422031、82361148130、8231101626、32121001、82361148131、82401832、32400968、82471594、82401825、32300980、32200610、32471217、82201727、82401822、82301758、82271600）；北京市自然科學基金項目（Z240018、F251011、Z230011、5244046、5242024）；國家重點研發計劃（2020YFA0804000, 2022YFA1103700, STI2030-Major Projects-2021ZD0202400, 2023YFC3504301, 2023YFC3605100, 2022YFA1103802, 2022YFC3602503, 2022YFA1104701, 2023YFC3605400）；非傳染性慢性J病-國家科技重大項目（、2024ZD0530400），深圳市醫學研究基金（C2406001）；中國科學院青年科學家基礎研究項目（YSBR-076, YSBR-036）；北京安貞醫院高水平研究基金（2024AZB3002）；中國科學院戰略性先導科技專項（XDC0200000, XDA16000000）；新基石科學基金會“探索獎”（ 2021-1045）；浙江省阿爾茨海默病重點實驗室（ZJAD-2024001）；首都醫科大學優秀青年人才項目（12300927）；北京市屬高校教師隊伍建設優秀青年人才培養計劃（BPHR202203105），北京新星計劃（20240484493）；北京市醫院管理局青年項目（QML20230806）；中國科學院青年創新促進會（2022083）]

—— TIMEPIE ——

號外！時光派第六屆衰老干預論壇火熱籌備中！集結哈佛、劍橋、北大、巴克研究所等40+學者與行業領袖，于9月20日-21日空降上海，衰老干預特別課程：洞悉長壽行業，搭建合作平臺丨生物極客閉門會議：聚焦抗衰實踐可復制性丨抗衰科技博覽會：五大方案，產學深度交融。千人”長壽盛會“，期待有你同行。