近日，復旦大學生物醫學研究院徐國良團隊在《科學通報》發表的綜述文章系統闡述了TET2在造血干細胞穩態維持、血液譜系分化及惡性轉化中的分子機制，為理解血液系統發育的表觀遺傳調控網絡及疾病干預策略提供了重要理論依據。

TET（Ten-Eleven Translocation）家族蛋白作為表觀遺傳調控的核心因子，其通過氧化5-甲基胞嘧啶（5mC）生成5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）等活性中間產物驅動DNA主動去甲基化的過程，在造血系統發育及腫瘤發生機制中具有關鍵作用。

從分子結構來看，TET2是由位于4號染色體（4q24）的基因編碼的鐵依賴性雙加氧酶，其催化結構域（CRD與DSBH）通過結合α-酮戊二酸（α-KG）和Fe2?，催化5mC的逐級氧化。與TET1、TET3不同，TET2缺乏N端CXXC DNA結合結構域，但其功能可通過IDAX蛋白間接調控DNA結合特異性。這種獨特的結構特征賦予TET2在染色質狀態調控中的靈活性，使其能夠通過氧化5mC動態調節基因表達。研究表明，TET2的生物學功能具有多重復雜性：其一，通過氧化DNA 5mC動態調節基因表達，影響造血干細胞（HSCs）關鍵轉錄因子（如GATA2、PU.1）的增強子活性，平衡細胞自我更新與分化潛能；其二，TET2可通過氧化RNA的m5C修飾調控組蛋白H2AK119ub去泛素化，維持染色質封閉狀態；其三，TET2缺失可招募組蛋白去乙酰化酶HDAC2，抑制IL-6轉錄，揭示其通過蛋白互作調控免疫微環境的非經典作用機制。

圖1 TET2在血液系統生理和病理中的作用

在造血發育過程中，TET2通過多維度機制維持造血干細胞的穩態。研究表明，TET2通過表觀遺傳調控平衡HSCs的自我更新與分化潛能：一方面，其催化活性缺失導致DNA高甲基化，抑制BRCA1等DNA修復基因表達，加劇基因組不穩定性；另一方面，在髓系分化中，TET2與PU.1、RUNX1協同調控粒系-單核系祖細胞（GMPs）生成；在淋巴細胞分化中，TET2通過促進生發中心B細胞退出及漿細胞分化，發揮腫瘤抑制功能。值得注意的是，TET2在紅細胞生成中通過調控GATA1、KLF1等轉錄因子的5hmC分布，影響紅系基因表達；斑馬魚模型進一步證實，TET2敲除顯著降低紅系祖細胞增殖能力，引發貧血表型。

TET2突變是克隆性造血中最常見的體細胞變異之一，65歲以上人群攜帶率高達10%。其突變特征表現為催化活性喪失（如C端催化域錯義突變R140Q、L145F）及單倍劑量不足效應，提示TET2功能完整性的嚴格依賴性。突變通過多維度機制推動血液腫瘤發生：其一，基因組不穩定性加劇，5mC氧化受阻導致抑癌基因（如MLL3）啟動子區高甲基化，抑制DNA損傷修復；其二，突變與FLT3-ITD、JAK2V617F等驅動突變共存時，顯著加速白血病進展；其三，炎癥微環境塑造，TET2缺陷的髓系細胞分泌過量IL-6、IL-1β，通過NF-κB通路形成正反饋環路，促進克隆擴增。值得注意的是，炎癥信號與TET2突變的協同作用具有時空特異性，例如慢性感染中腸道菌群紊亂導致的細菌入血可顯著增強TET2突變細胞的競爭優勢，加速疾病進程。

圖2 TET2在血液腫瘤中的作用

TET2作為連接表觀遺傳與血液疾病的核心分子，其功能異常不僅是克隆性造血的標志，更是血液惡性轉化的關鍵推手。復旦團隊的系統性綜述為領域內研究提供了全景視角，也為開發針對TET2通路的干預手段奠定了科學基礎。未來，結合基礎研究與臨床轉化，或將為血液腫瘤患者帶來突破性療法。

文章信息

謝佳穎, 周丹, 石玉衡, 徐國良, 雙加氧酶TET2介導血液系統生理與病理發育調控的研究進展, 科學通報, Volume 70, Issue 15, 2025, Pages 2344-2355

https://doi.org/10.1360/TB-2025-0136.

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