有種“天價”抗癌療法，“一針一套房”但卻可能換回一條命，有可能在幾個月內成功清除癌細胞，它就是——CAR-T療法。

1992年，科學家們開始嘗試改造免疫T細胞，使其擁有靶向癌細胞的能力，來實現清除癌細胞甚至治愈A癥的目的。如今，這些經過基因改造的免疫細胞——嵌合抗原受體T細胞（CAR-T），已成為治療多種A癥以及自身免疫疾病的有力手段之一！

然而，這支耗資百萬、承載著無數生命厚望的“救命藥”，卻面臨巨大的困境：例如在CAR-T成熟應用的B細胞淋巴瘤的治療中，高達40%的患者對其“天生”耐藥，或很快復發。

面對這個亟待解決的棘手問題，近日，一篇發表在A癥研究領域重要期刊《Cancer Discovery》上的研究找到了解法——影響這百萬救命藥成敗的關鍵因素，可能是我們腸道菌群[1]！

腸道菌——CAR-T的超強“友軍”？

要更好地理解本篇研究，我們首先需要認識一下今天的主角——CAR-T。

CAR-T治療，簡單來說就是給體內負責免疫監視、清除癌細胞的T細胞們安裝上嵌合抗原受體（CAR），讓它們能破解癌細胞的“偽裝”，精準打擊A癥，從而利用免疫系統達到顯著緩解A癥，甚至“治愈”A癥的效果！

圖注：CAR-T的概念與治療流程

目前的CAR-T產品主要是針對多發性骨髓瘤、B細胞淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病這3類血液瘤，靶向癌細胞表面的CD19和BCMA“特征分子”。這項技術給許多患者實現了真正的“續命”，例如對于成人復發性淋巴瘤患者，CAR-T療法能夠使40%-54%的患者的腫瘤完全消失（其他治療方法僅7%）。

然而，正如我們開頭提到的，奇跡并非人人都能擁有——為什么同一支藥物，在不同的身體上會出現如此天壤之別的效果？

研究者分析了58名接受抗CAR-T細胞治療的患者（大部分為B細胞淋巴瘤）的糞便、血液、腫瘤樣本，對比了他們中CAR-T治療有效（ORR+）和無效（ORR-）患者的各種變化。結果發現，區別最明顯的，竟然就是腸道中的Akk菌！

圖注：檢測流程

在CAR-T治療有效的患者腸道中，Akk菌的豐度顯著更高，而在治療無效的患者體內則常常難覓其蹤。

圖注：CAR-T治療有效的患者腸道中Akk菌的豐度顯著更高

經?？磁膳傻淖x者朋友，應該對Akk菌都多少有過了解了。它被譽為“長壽菌”和“下一代益生菌”，在百歲老人腸道中更多更普遍，有增強腸道健康、改善代謝健康、抗炎、增強免疫等諸多抗衰效果。但這次，Akk顯然更“出息”了，竟然可能增強抗癌效果？

研究者發現，所有7名體內有Akk菌的患者的6個月總緩解率（ORR）都達到了預期，而沒監測到Akk菌的患者這一比例則僅為42%。也就是說，Akk菌真的與CAR-T治療的效果相關！

圖注：接受抗CAR-T 胞治療的患者的患病率以及Akk菌相對豐度

為了驗證是否真的有幫助，研究者給一些患有淋巴瘤、使用了CAR-T治療的小鼠額外補充了Akk菌，結果，這些鼠鼠的CAR-T治療效果更強了，壽命也因此延長了約50%！就算復發，時間也相對晚了許多。

圖注：Akk菌的補充增強了小鼠CAR-T治療效果，延長小鼠生存時間

為了搞清楚Akk菌具體是如何發揮作用的，研究者首先檢查了小鼠淋巴瘤部位，發現了一些蛛絲馬跡：

不管吃不吃Akk菌，鼠鼠的CAR-T細胞在血液中的數量、聚集在癌細胞處的CAR-T細胞數量、免疫因子（如GM-CSF和IFNγ）的分泌等幾乎都沒有什么差異。但是，CAR-T細胞的“殺傷效率”卻隨著Akk菌的補充顯著增強，這才有效清除了癌細胞。

圖注：血液中CAR-T細胞的擴增數量和免疫因子分泌情況以及腫瘤浸潤情況

也就是說，Akk菌對CAR-T抗癌的“增強buff”，可能是通過“強化”CAR-T細胞的免疫功能來實現的。于是，線索就自然而然地指向了免疫細胞的主要“后勤部門”——骨髓。

骨髓是除了可以造血，還是許多免疫細胞（如T細胞、B細胞和自然殺傷細胞）發育和儲存的部位，而CAR-T細胞在輸入人體后，可以在骨髓中進一步分化和增殖，“升級”它們自身的抗腫瘤活性。

果然，在補充Akk菌的小鼠骨髓中，CAR-T細胞的數量顯著飆升，大量CAR-T細胞聚集在了骨髓組織中，促進了CAR-T細胞向骨髓的“歸巢”和“駐留”。而數量變多的同時，質量也變得更好了，最具殺傷力的CD8+細胞比例顯著更高，代表“疲勞”的標志物PD-1減少了，同時還產生了更多強效的抗癌細胞因子干擾素-γ。

圖注：補充Akk菌促進了CAR-T細胞向骨髓的歸巢，增強CAR-T細胞的殺傷能力

也就是說，骨髓正是Akk菌遠程“遙控”CAR-T細胞的據點！但問題來了，Akk菌只能長期駐扎在腸道，不能“親自動手”，那么，它究竟是如何實現對CAR-T細胞的“戰力加成的呢”？

腸道菌如何遠程加強CAR-T？

既然Akk菌無法親自離開腸道，那一定是通過腸道代謝物“代勞”咯？研究者發現，Akk菌在腸道中會利用食物中含有的色氨酸，將其代謝為吲哚類物質（就是那個傳說中“淡”可茉莉花香，“濃”就奇臭無比的物質?。?/p>

圖注：Akk菌可能通過代謝物吲哚類物質發揮作用

大量研究表明，這類物質能與芳香烴受體（AhR）結合[2]。而AhR恰好是對免疫細胞（包括T細胞）的分化、激活和功能的調節至關重要的受體[3]。因此，研究者猜測：這些吲哚，可能就是Akk菌發送的“遙控信號”，而它調控的可能就是AhR受體。

于是研究者敲除了一些CAR-T細胞的AhR，結果，這批細胞被輸入小鼠體內后，即使補充了足夠的Akk菌，也沒有發現任何之前骨髓中觀察到的改善，抗癌的效果也被打回了原形。

圖注：敲除AhR后，補充Akk菌帶來的增益效果消失

所以，Akk菌其實是通過吲哚來激活CAR-T細胞在骨髓中的AhR，從而啟動了一整套“集結、優化和升級”，最終成為了CAR-T抗癌的最強“輔助”。

從“最強的武器”到“最好的生態”

從另外的角度打開這項研究，派派發現，不論是CAR-T療法還是其他A癥療法，甚至是一些衰老干預方式，都可以看做一枚干預的“種子”，而我們的身體環境，才是決定“種子”是否能茁壯生長的重要的“土壤”。

而再好的種子，如果種在了一塊貧瘠的土壤上，也不太容易有好的“結果”。所以，先改善內部的“土壤環境”，可能不只是幫助A癥治療的方法，還是我們能夠健康活到老的秘訣呢？

目前我們能做的，就是盡力改善我們身體的“內環境”。擁有這些健康的腸道菌群，的的確確是個有備無患的方法。

日常膳食中，補充Akk菌的方法有很多，例如全谷物和富含膳食纖維的食物，菊粉、低聚果糖（FOS）等益生元補劑；富含多酚的食物如蔓越莓、藍莓、草莓、黑莓、山莓等漿果，核桃、榛子等堅果；另外，喝茶也是可以的[4]。

不過，激動之余，再回歸本研究，派派肚子里憋了一堆問題（質疑）：將Akk菌用于幫助A癥治療，是否有些“夸張”呢？研究又是如何將這兩個看似不相關的因素“結合”到一起的呢？

該如何看待Akk菌的角色？

其實，在解決CAR-T耐藥這方面，更為主流的方式多為對CAR-T本身進行改造，例如設計同時識別多個靶點的CAR，防止癌細胞逃逸；或是在CAR-T細胞上額外表達一些細胞因子（如IL-12, IL-15），讓它們自帶“武裝”；或是改用健康捐獻者的T細胞來制造CAR-T等等。

所以，將Akk菌用于幫助治療A癥，目前看來，更多是希望能通過聯用達到“1+1＞2”效果的手段。不得不說，Akk的確表現很好~

目前，除了Akk菌，雙歧桿菌、脆弱擬桿菌、瘤胃球菌科/糞球菌屬[5]也被發現對A癥免疫治療有幫助的“好細菌”。此外，糞菌移植FMT、定制益生菌合劑等其他腸道菌干預手段[5; 6]也已經在開發中~

不得不提的是，本研究得到了一個名為Ever Immune的公司的贊助，該公司源于歐洲最大的A癥中心Gustave Roussy，一直致力于探索恢復腸道微生物群的失衡，防止對A癥治療的耐藥，從而延長A癥患者的壽命的方法。

圖注：公司官網首頁

此前，該公司還開展過Akk菌改善PD-1抗癌治療的臨床試驗。這次，用他們最成熟、最有信心的Akk菌，去解決CAR-T治療這個極具價值的臨床難題，將它推向更多治療A癥的可能，的確是加速成果轉化的常見模式。

而本次研究之所以選擇Akk菌，就算有一部分“資助”的因素在，但Akk菌的確展現了很好的“助益抗癌”效果，可以說是一場互相成就的“雙贏”了~

—— TIMEPIE ——

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