專家點評

曹丹教授

四川大學華西醫院

2025年ASCO大會中神經內分泌腫瘤（NEN）領域取得了諸多重要進展，涵蓋疾病特征（如子宮內膜神經內分泌腫瘤（ENET）、神經內分泌前列腺癌（NEPC））、新型靶點（Delta樣配體（DLL3）、DNA依賴性蛋白激酶催化亞基（DNAPKCs）等）的探索，以及治療策略的優化（生長抑素類似物（SSA）、放射性核素、靶向治療和抗體偶聯（ADC）藥物）等。研究發現，ENET和NEPC具有高度侵襲性，且分子特征復雜，需個體化治療；DLL3是胃腸胰神經內分泌腫瘤（GEP NEN）的潛在治療靶點；對于小腸神經內分泌腫瘤（SBNETs）類癌綜合征患者，神經內分泌腫瘤肝轉移（NETLMs）手術減瘤術能提供較SSA更優的癥狀控制；SSA在嗜鉻細胞瘤（PCs）/副神經節瘤（PGs）等患者的臨床應用中得到進一步優化，新型放射性核素治療、靶向治療、ADC藥物也為難治性患者帶來了新的希望。這些成果為NEN的精準診療提供了重要依據，未來需進一步驗證其臨床轉化價值。

專家簡介

曹丹 教授

• 主任醫師，教授，博士生導師

• 四川大學華西醫院臨床聯合黨委書記

• 腹部腫瘤科主任、腹部腫瘤免疫微環境研究室主任

• 國家重點研發計劃首席科學家

• 四川省學術技術帶頭人

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）理事

• CSCO胰腺癌專委會常委

• CSCO膽道腫瘤專委會常委

• CSCO神經內分泌腫瘤專委會常委兼秘書長

• CSCO肝癌專委會委員

• CSCO免疫治療專委會委員

• 國際肝膽胰協會中國分會首屆肝臟腫瘤專委會常委

• 中國醫促會神經內分泌腫瘤分會副會長

• 四川省醫師協會腫瘤多學科診療專委會主委

• 四川省抗癌協會腫瘤內分泌專委會候任主委

• JCO膽道系統腫瘤中文版專刊 主編

• 國家自然科學基金通信評審專家、SCI雜志編委

• 以第一作者或通訊作者發表SCI論文70余篇(Signal Transduction and Targeted Therapy，Journal of Hepatology, Journal of Hematology & Oncology等)

• 主持國家重點研發計劃項目、國家自然科學基金、省科技廳基金等

引言

神經內分泌腫瘤（NEN）是一類高度異質性的腫瘤，生物學行為多樣，可分為神經內分泌瘤（NET）和神經內分泌癌（NEC）。近年來，隨著分子診斷技術與精準治療理念的深入，NEN患者的生存有所改善，尤其是胃腸胰神經內分泌腫瘤（GEP NENs）的流行病學、診斷方法、治療手段均取得長足進步，同時仍存在一些亟待解決的挑戰，如伴肝轉移患者的治療。此外，近年來NEN研究領域陸續發現了新的罕見亞型和潛在治療靶點，這為深入理解疾病生物學特征和開發新型藥物提供了重要契機。2025 ASCO大會上，多項關于NEN領域的重要研究成果相繼發布，包含了從基礎研究到臨床轉化的全方位進展。值此契機，醫脈通特邀四川大學華西醫院曹丹教授圍繞本次大會中NEN領域的關鍵研究進展進行專業解讀，包括NEN疾病特征、潛在靶點探索以及治療研究進展等方面，希望為臨床提供最新的診療參考，推動NEN個體化精準治療的發展。

疾病特征

NENs的生物學行為從惰性到高度侵襲性不等，其中，子宮內膜神經內分泌腫瘤（ENET）和神經內分泌前列腺癌（NEPC）屬于罕見亞型，臨床認知有限，其診斷和治療面臨較大挑戰。

本次ASCO會議公布的一項回顧性隊列研究1顯示，ENET具有高度侵襲性，多數患者在疾病晚期才獲得確診，且III/IV期患者的死亡風險較早期患者顯著增加近3倍。此外，與其他治療方法相比，順鉑/依托泊苷輔助治療可降低患者的復發/死亡風險。盡管進行了化療，但患者中位無事件生存期（EFS）較短，這一結果提示當前治療方案仍需進一步優化。

另一項研究2分析了NEPC患者的基因組數據，結果顯示，與不具有AVPC-MS（TP53/RB1/PTEN中≥2個基因變異）的患者相比，具有AVPC-MS的患者在TMPRSS2和PIK3CA基因中的變異率顯著更高；且具有AVPC-MS的患者高腫瘤突變負荷（TMB-H）以及微衛星高度不穩定（MSI-H）的患者比例更高。在大多數患者中，NEPC的生物學驅動因素與AVPC-MS相互排斥，這強調病理確認的重要性，基因組差異有待進一步研究以探討其臨床意義。

潛在靶點探索

近年來，多種新型潛在治療靶點的探索為NEN的治療提供了新的思路，本次ASCO大會報道了Delta樣配體3（DLL3）、DNA依賴性蛋白激酶催化亞基（DNAPKCs）等靶點的相關進展。

?DLL3

• DLL3已成為小細胞肺癌（SCLC）等多種NEN的新興靶點，但在GEP NENs中的研究尚不充分。隨著多類DLL3靶向療法的開發，亟需明確DLL3在GEP NENs中的功能性表達特征。一項研究3通過185例GEP低分化神經內分泌癌（GEP NECs）和3級高分化胰腺NET（G3 WD PanNETs）患者腫瘤樣本分析了DLL3狀態與臨床病理特征及預后的相關性。

• 結果顯示，72%的GEP NECs中呈現DLL3+（中位H-score 50，IQR 0-160），而少數WD PanNETs中表達DLL3+。此外，WD PanNETs中DLL3+患者疾病活動度更高（總體Ki67指數為42% vs 6%，p＜0.001），晚期G3 WD PanNETs中，DLL3+患者OS更短（中位OS分別為23.1 vs 43.9月，P=0.012）。功能性DLL3 PET成像顯示，5例標準治療進展的DLL3 IHC+患者中，1例胰腺NEC肝轉移灶示蹤劑攝取顯著；4例G3 WD PanNETs中3例顯像陽性。總的來看，DLL3在多數GEP NECs和部分G3 WD PanNETs（尤其是預后不良者）中表達，免疫PET證實其功能性靶向潛力，為兩類腫瘤的靶向治療提供了新方向。

圖1 GEP NECs和WD PanNETs患者中DLL3陽性情況、DLL3陽性/陰性的Ki67指數和OS數據

?DNAPKCs及其他靶點

• 一項研究4對SCLC和非小細胞肺癌（NSCLC）腫瘤進行了分子特征分析，發現SCLC中MHC-I表達恢復的分子亞型和可干預通路，加深了對免疫逃逸機制的理解，并證實DNAPKCs是一個關鍵的治療靶點，其通過重新激活抗原呈遞增強了PD-L1阻斷劑的療效。研究所開發的MHC-I表達評分和相關生物標志物可作為預測工具，用于識別可能從免疫治療中獲益的患者。

• 為比較嗅神經母細胞瘤（ONB）、鼻腔鼻竇神經內分泌癌（SNEC）和未分化癌（SNUC）的分子特征，一項研究5通過其轉錄組進行分析。結果顯示，神經型ONB獨立聚類，基底型ONB與SCLC、PNET、SNUC和SNEC共聚類且預后較差。此外，研究觀察到，ONB高表達F3/CD276，SNUC高表達ERBB2/EGFR，SNEC高表達ERBB3/DLL3。這些發現支持利用現有靶向藥物治療特定分子亞型的可能性。

• 另一項研究6開發了一種名為PERCEPT的方法，利用擾動性單細胞RNA測序直接在體外測試治療反應，揭示了多功能細胞因子中期因子（MDK）是默克爾細胞癌（MCC）和SCLC中先天免疫應答的關鍵抑制因子，為克服這類免疫治療耐藥性提供了新方向。未來“SLR14+MDK阻斷”的聯合療法可能是一種新的開發方向。

手術減瘤研究進展

生長抑素類似物（SSAs）是伴有肝轉移的高分化小腸神經內分泌腫瘤（SBNETs）控制腫瘤和癥狀的一線全身治療藥物。對于伴類癌癥狀的患者，神經內分泌腫瘤肝轉移（NETLMs）的手術減瘤術歷來被認為具有癥狀控制作用。一項研究7比較了接受NETLMs手術減瘤術的轉移性SBNETs患者與僅接受SSAs或聯合非手術肝臟定向治療（LDTs）（單純栓塞或放射性栓塞）患者的臨床結局。

研究共納入64例類癌癥狀患者，其中42例（65.6%）接受NETLMs手術減瘤術（SDB組），22例接受單純SSAs（n=14）或SSAs聯合LDTs（n=8）治療（NS組）。結果顯示，相較NS組，SDB組的無癥狀間隔期（中位SFI為28.2個月 vs 15.9個月，p=0.004）和影像學PFS（中位PFS為26.1個月 vs 12個月，HR=0.53，p=0.03）均顯著延長，且對類癌綜合征控制效果更好（血清素下降更顯著，p<0.001）。盡管SSAs的應用較為廣泛，但對于伴類癌癥狀的患者，NETLMs手術減瘤術仍能提供更優的癥狀控制，應考慮作為該類患者的治療選擇。

圖2 SDB組與NS組的SFI、影像學PFS、血清素最低中位數

藥物治療研究進展

生長抑素類似物（SSA）具有抗分泌作用和抑制腫瘤生長的作用，是目前國內外指南推薦的G1和Ki-67≤10%的G2NENs的一線治療藥物8-9。此外放射性核素治療、靶向治療、ADC藥物等治療手段也在NEN領域取得了一定進展。2025 ASCO大會中報道了多項相關治療的研究進展，有望為進一步優化NEN治療策略提供參考。

?SSA治療

• 既往，嗜鉻細胞瘤（PCs）和副神經節瘤（PGs）因其罕見性和治療難度從未被納入NETs臨床試驗，且未進行常規生長抑素受體（SSTRs）拮抗劑治療。一項II期研究10評估了長效SSA——蘭瑞肽（每4周注射）在晚期/轉移性PCs/PGs患者中的療效與毒性。

• 研究發現，在SDHx突變為主的難治性患者中，蘭瑞肽表現良好，中位PFS＞2年，腫瘤生長速率（中位0.00067/天）顯著低于經典NETs的CLARINET研究數據。且耐受性良好，不良事件（AEs）多數為輕度（1-2級），未出現預期外的毒性反應，無患者因AEs而中斷治療。研究數據支持對PCs/PGs采用與NETs相似的蘭瑞肽治療策略。

圖3 蘭瑞肽治療PCs/PGs的腫瘤生長速率與AE發生率

• STOPNET是一項由澳大利亞胃腸試驗組（AGITG）主導的國際多中心II期研究11，系統評估了在SSA治療后病情進展的GEP NETs患者接受肽受體放射性核素治療（PRRT）后，停止或繼續使用SSA的療效。研究針對中后腸/胰腺無功能型GEP NETs患者，創新性采用2:1隨機設計比較SSA停用與持續治療的差異，主要終點為20個月PFS率（閾值77%）與III期試驗可行性。通過嚴格入組標準（排除功能性腫瘤，要求SSA治療≥3個月后進展）和標準化生物標志物分析（重點檢測microRNA），旨在解決既往研究的異質性問題。該試驗同步開展衛生經濟學與心理影響評估，并運用遠程試驗平臺提升偏遠地區參與度，為臨床實踐提供SSA精準使用的高級別證據。目前研究正在招募階段，期待結果的披露。

圖4 STOPNET研究設計

其他治療更新進展

?放射性核素治療

近年來，放射性核素治療在GEP NET領域已取得了諸多進展，本次ASCO會議中也有多項研究公布了該療法的最新結果。

• 一項基于SEER數據庫的大規模隊列研究12通過長時間的分析顯示，相較未接受放射性核素治療，接受放射性核素治療的初診轉移性GEP NET患者5年OS率和癌癥特異性生存（CSS）率均顯著獲益（p均＜0.001），其是延長生存的獨立保護因素。同時發現，與束流放射相比，放射性核素治療同樣擁有更優的OS和CSS（p均<0.001）。

• 一項人體I/IIa期研究13評估了新型α粒子靶向療法[212Pb]VMT-α-NET在SSTR2陽性GEP NET中的安全性及初步療效，其作為下一代放射性藥物療法（RPT）治療GEP NET患者展現出良好耐受性及早期臨床活性，支持進一步劑量遞增和開發。基于現有數據，這種新型靶向α療法具有顯著臨床潛力。

• 前瞻性、開放標簽、多中心、隨機、平行組設計的臨床研究14NELMAS系統評估了在分化良好的GEP NET的肝轉移灶進行R0/R1切除術后，使用177Lu-DOTATATE（2個周期）進行輔助治療在預防腫瘤復發方面的療效。同時，研究創新性地探索了分子標志物對微轉移灶的檢測能力，并綜合評估生活質量與經濟負擔，為建立神經內分泌肝轉移瘤（NELM）術后輔助治療規范提供高級別證據。研究目前已開始招募。

?靶向單藥/聯合治療

• 靶向治療作為一種高度特異性的腫瘤治療手段，是精準醫學治療時代不可或缺的“利器”。一項I期研究15結果提示國內原研靶向CD3/DLL3/DLL3的三特異性T細胞銜接器ZG006在SCLC或NEC患者中療效良好，且在DLL表達的患者中呈現更高的ORR（66.7% vs. 60.9%），安全性良好。目前II期劑量擴展研究已開始進一步評估ZG006在SCLC或NEC患者中的療效和安全性。

• 同樣針對ZG006開展的國內II期臨床研究16數據表明，其在既往標準治療失敗的NEC患者中顯示出良好的抗腫瘤活性趨勢，ORR和DCR分別為33.3%和66.7%，且尚未達到中位DoR和PFS，安全性與既往研究基本相似，患者耐受性良好。

• 既往III期CABINET研究17證實卡博替尼較安慰劑顯著改善了晚期非胰腺NET（epNET）和胰腺NET（pNET）患者的PFS。此次報道的健康相關生活質量（HRQOL）數據顯示，接受卡博替尼治療的患者報告總體狀況及QOL改善的比例更高。盡管卡博替尼與報告的AE相關，但與已知的安全性特征一致。研究結果支持卡博替尼作為經治的晚期NET患者的治療選擇，該藥物可維持/改善患者的HRQOL。

• II期LITESPARK-004研究18長達5年的隨訪結果表明，HIF-2α抑制劑貝組替凡對pNETs等希佩爾-林道綜合征（VHL）相關腫瘤的抗腫瘤反應持久，中位DoR和PFS均未達到，提示該方案可以延遲或減少此類患者對手術干預的需求，這些結果進一步支持將貝組替凡用于pNETs患者的系統治療。

• 轉移性或不可切除的pNETs患者預后較差，總OS不足20%。177LU-DOTATATE通過結合生長抑素受體，實現了對這類腫瘤的精準打擊，但其在提供持久反應方面的效果有限。舒尼替尼是一種靶向VEGFR的TKI，同樣可用于治療pNETs。一項I期劑量遞增/擴展研究NCI 1047919評估了舒尼替尼聯合177LU-DOTATATE治療pNETs的可行性。期待未來研究結果的公布。

?ADC藥物治療

• 一項I期研究20評估了抗SEZ6 ADC（ABBV-706）在復發/難治NEN患者中的療效，結果顯示，在NEC/NET單藥治療隊列的不同組織學類型中均觀察到顯著的SEZ6表達，且SEZ6 mRNA水平與IHC評分高度相關，提示其有望為靶向SZE6的藥物，如SEZ6 ADC（ABBV-706）等藥物的繼續研究提供分子依據。在另一項I期研究21中，ABBV-706治療復發/難治NEN的ORR達31.3%，同樣支持其在特定亞型中的進一步開發。

參考文獻

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