北京腫瘤防治研究會. 洛拉替尼基層醫院患者健康管理專家共識（2025版）[J]. 中華腫瘤雜志, 2025, 47(6): 443-455. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20250111-00021.

摘 要

洛拉替尼是一種新型第三代間變性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制劑，用于治療ALK陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。洛拉替尼具有高親和力，可有效克服多種耐藥突變，并能穿透血腦屏障，對腦轉移病灶療效顯著。洛拉替尼總體耐受性良好，為進一步提高患者治療過程中的依從性，在臨床用藥期間仍需關注藥物引起的高脂血癥、水腫、高血壓等不良反應，需根據患者的個體情況進行劑量調整和癥狀管理，以實現患者最大化生存獲益。北京腫瘤防治研究會組織相關專家制定了《洛拉替尼基層醫院患者健康管理專家共識（2025版）》，旨在為基層醫院提供洛拉替尼規范化用藥指導，共識內容涵蓋藥理學特性、適應證、用法用量、高質量的循證學證據、不良反應管理及個體化治療方案的制定。共識強調了用藥期間不良反應的定期監測、識別、評估和處理，以及患者長期隨訪的重要性，以期最大化藥物的臨床療效，助力患者實現高質量的長生存。

【關鍵詞】肺腫瘤；洛拉替尼；間變性淋巴瘤激酶；基層醫院；專家共識

肺癌作為全球范圍內發病率和死亡率較高的惡性腫瘤之一，已對公共健康構成了重大挑戰。根據GLOBOCAN 2022年的數據，肺癌的高發病率和死亡率嚴重威脅人民的生命健康。隨著分子生物學和基因檢測技術的發展，基于特定分子標志物的精準治療已經成為肺癌治療的新方向。在非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）中，間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase， ALK）基因融合是一個重要的臨床亞型，其在NSCLC患者中的發生率約為3%～7%。近年來，隨著新型間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑（anaplastic lymphoma kinase-tyrosine kinase inhibitor， ALK-TKI）獲批上市，患者的生存獲益不斷提高。

洛拉替尼是一種新型、強效的第三代ALK-TKI，具有廣譜的抑制活性，可有效抑制第一代及第二代ALK-TKI引起的多種耐藥突變，同時具有強大的穿透血腦屏障的能力，對腦轉移病灶表現出顯著療效。2022年4月中國國家藥品監督管理局批準洛拉替尼在中國上市，其適應證為用于治療ALK陽性局部晚期或轉移性NSCLC患者，推薦劑量為100 mg每日1次口服，藥片需整片吞服，避免咀嚼、掰碎或分割。劑量的調整和不良反應的管理應依據患者的具體情況進行個體化管理，以確保治療的安全性和有效性。

隨著ALK-TKI進入國家醫保目錄并逐步廣泛應用于基層醫院，患者對藥物的可及性也不斷提高，洛拉替尼已成為晚期ALK陽性NSCLC不可或缺的治療手段之一。基層醫院的醫師在規范臨床應用方面，尤其是對洛拉替尼不良事件的規范化管理能力方面仍需增強。因此有必要結合我國的臨床診療現狀、最新的循證醫學證據、中國專家臨床用藥經驗、多學科團隊合作模式及基層診療的特點等，形成更簡明、實用性強、臨床可操作性高的洛拉替尼基層醫院患者健康管理專家共識，踐行上下聯動、賦能基層的發展格局，以進一步推動基層醫院的規范化診療水平。該共識涵蓋洛拉替尼的藥理學特性、適應證、用法用量、最新循證學證據、不良反應管理及個體化治療方案。共識強調了洛拉替尼使用過程中不良反應的定期監測、識別、評估和處理策略，同時突出患者長期隨訪的重要性，以最大化藥物的臨床療效，助力患者的高質量長生存。

本研究在全面回顧洛拉替尼國內外的最新研究進展及不良反應管理相關共識、系統評價等相關文獻的基礎上，邀請腫瘤領域的腫瘤內科、腫瘤外科、呼吸內科、放療科等相關領域專家開展專家論證，形成《洛拉替尼基層醫院患者健康管理專家共識（2025版）》，可為基層醫療機構對患者健康用藥相關工作提供參考。本共識包括洛拉替尼的藥理學特性、洛拉替尼的臨床應用、不良反應管理和用藥后院外管理等方面。

一

洛拉替尼的藥理學特性

（一）作用機制

洛拉替尼作為一種新型、強效、第三代ALK-TKI，其獨特的大環分子結構可競爭性的結合ALK/ROS1 TKI的三磷酸腺苷的結合口袋，阻斷ALK依賴性信號通路，從而不可逆地抑制酪氨酸激酶活性，強效抑制腫瘤生長。洛拉替尼的大環結構賦予了其多方面的治療優勢（表1），尤其對腦轉移的患者表現出更強的療效和更廣的適用性。

（二）藥代動力學

1.特征：洛拉替尼的藥代動力學優異，口服洛拉替尼可被迅速吸收，單次服用100 mg達最高血藥濃度中位時間為1.2 h，每天服用100 mg，2 h可達穩態。口服洛拉替尼的平均絕對生物利用度為81%，其血漿蛋白結合率和穩態分布容積表明藥物在體內的分布相對均勻，食物對洛拉替尼的藥代動力學無臨床意義影響。洛拉替尼主要通過尿液和糞便兩條途徑排泄。

2.特殊人群：在不同年齡、性別、人種/種族、體重范圍以及輕度至中度腎功能損害和輕度肝功能損害的患者中，洛拉替尼的藥代動力學未表現出顯著的臨床差異；對于中度至重度肝功能損害以及重度腎功能損害患者的藥代動力學影響尚不明確，需進一步研究。

3.藥物相互作用：洛拉替尼與強效CYP3A誘導劑（如利福平）合用時，可顯著降低洛拉替尼的血漿濃度，增加肝臟不良反應風險。因此，正在使用強效CYP3A誘導劑的患者應該禁用洛拉替尼。與中效CYP3A誘導劑合用時，可能需要增加洛拉替尼的劑量（表2）。同時，洛拉替尼與強效CYP3A抑制劑（如伊曲康唑）合用時，可能需要降低洛拉替尼的劑量，以降低不良反應的風險。

（三）臨床研究數據

1.關鍵臨床試驗：洛拉替尼的療效和安全性在多項關鍵臨床試驗中得到了充分驗證。CROWN研究是一項全球、多中心、Ⅲ期、隨機對照研究，旨在評估洛拉替尼對比克唑替尼在初治ALK陽性NSCLC患者中的療效和安全性。此外，洛拉替尼還在針對先前接受過ALK抑制劑治療患者的研究中展示了療效。

2.研究結果：2024年美國臨床腫瘤學會年會公布了洛拉替尼CROWN研究的5年的長期隨訪結果。中位隨訪5年（60.2個月），根據研究者的評估，與第一代克唑替尼相比，洛拉替尼治療組取得了更優的療效，其中位無進展生存時間（progression-free survival， PFS）仍未達到，患者的疾病進展或死亡風險降低81%（HR=0.19）。洛拉替尼治療組5年PFS率高達60%。這是截至2024年晚期NSCLC乃至整個晚期實體瘤中靶向藥單藥治療史上獲益最長的PFS，樹立了肺癌靶向治療的新標桿，進一步推動了晚期ALK陽性NSCLC從“慢病化”走向“臨床治愈”。以上結果為洛拉替尼作為ALK陽性晚期NSCLC一線治療的應用提供了強有力的證據支持。且2024年歐洲腫瘤內科學會研究報道顯示，亞洲亞組患者獲益整體人群高度一致（HR=0.22）。CROWN研究中，洛拉替尼將患者顱內疾病進展風險降低94%，且洛拉替尼組3～5年未發生任何顱內進展，提示洛拉替尼可有效延緩顱內進展。在基線無腦轉移的患者中，洛拉替尼治療組無顱內進展的比例高達96%，至顱內進展時間的HR為0.05（95% CI：0.02～0.13），進一步表明洛拉替尼相比克唑替尼可以更有效地阻遏腦轉移的發生。此外，對于既往ALK-TKI較為難治的患者，如EML4-ALK V3變異體或伴隨TP53突變，洛拉替尼組均顯示出療效優勢。洛拉替尼組EML4-ALK V1變異體患者的中位PFS為64.3個月，EML4-ALK V3變異體患者的中位PFS為60.0個月；且合并TP53突變的患者中位PFS為51.6個月，未合并TP53突變患者的中位PFS仍未達到，療效數據均優于克唑替尼組，與全人群獲益高度一致。

基于CROWN研究5年隨訪數據公布的結果，網絡薈萃分析證實，洛拉替尼相比于其他ALK-TKI顯著降低了進展或死亡風險。該分析表明洛拉替尼相比于阿來替尼和布格替尼，顯著延緩顱內進展時間。以上結果一致支持洛拉替尼作為ALK陽性晚期NSCLC患者的一線優選治療。

3.安全性：CROWN研究5年隨訪數據證實，洛拉替尼長期使用安全性良好，并未出現新的安全性事件，大部分不良事件可通過暫停用藥、劑量減低、伴隨治療等手段有效控制。在CROWN研究中，洛拉替尼組和克唑替尼組發生3/4級治療相關不良事件的比例為77%和57%，洛拉替尼主要的不良反應包括高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、體重增加、高血壓和中樞神經系統事件等；洛拉替尼組僅5%的患者因治療相關的不良事件永久停止治療。洛拉替尼相關不良事件可管可控。

4.耐藥機制及序貫治療：基于CROWN研究5年隨訪數據，一線洛拉替尼治療后循環腫瘤DNA（circulating tumor DNA， ctDNA）耐藥機制分析顯示，洛拉替尼組（n=31）未見新的ALK相關的單靶點突變和復合突變，29%的患者（n=9）為旁路激活（如MAPK信號通路異常、PI3K/mTOR/PTEN通路異常、RTK通路異常、細胞周期信號通路異常等）；此外，35%（n=11）的患者發生了其他基因異常，42%（n=13）的患者未知。鑒于其樣本量較小，耐藥機制仍待進一步擴大樣本量進行探索。

2024年世界肺癌大會更新了洛拉替尼治療晚期ALK陽性NSCLC的早期進展的患者特征及序貫抗腫瘤療效。在一線接受洛拉替尼治療發生早期進展（PFS≤12個月）的患者（n=28）中，ctDNA未確認的ALK陽性（n=14）及基線含TP53的患者（n=16）占比較高；與克唑替尼組相比，洛拉替尼組序貫治療患者可持續獲益，其PFS2（從隨機分組到接受二線治療疾病出現進展或死亡的時間）目前仍未達到（HR=0.43），5年PFS2率達67%。洛拉替尼組發生進展的患者（n=38）中，ALK-TKI（61%，n=23）和化療為基礎的方案（40%，n=15）是患者進展后最常選擇的首次序貫治療模式，且洛拉替尼組患者首次接受全身抗癌治療的中位治療時間達9.3個月。上述報道進一步表明，洛拉替尼有更優的臨床獲益，并在序貫治療中持續獲益。

二

洛拉替尼的臨床應用

（一）適應證和患者選擇

洛拉替尼單藥用于治療ALK陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者。在選擇適合洛拉替尼治療的患者時，需綜合考慮分子檢測結果和患者的臨床特征。

（二）適應人群的選擇標準

1.分子檢測和基因突變分析：為了選擇適合的患者，需進行分子檢測和基因突變分析。確認患者腫瘤組織中是否存在ALK基因重排或ALK基因融合。ALK基因重排是指由于染色體斷裂和重組形成新的融合基因，該基因能夠編碼具有致癌潛能的融合蛋白。在NSCLC中，最常見的ALK重排類型為EML4-ALK融合，其他類型的融合如KIF5B-ALK、TGF-ALK等。ALK基因檢測是制定精準治療方案的關鍵，常用檢測方法包括熒光原位雜交、免疫組織化學、聚合酶鏈式反應和高通量測序、數字-PCR，各種方法各有優缺點（表3）。

2.患者的臨床特征和背景：除了分子檢測，患者的臨床特征和背景也是選擇藥物的重要因素。ALK陽性NSCLC通常多發于相對年輕的患者群體，發病的中位年齡在50～60歲之間。此外，腦轉移在ALK陽性NSCLC患者中較為常見，約50%～60%的患者在疾病過程中會出現腦轉移。由于洛拉替尼能夠穿透血腦屏障，對腦轉移病灶療效優異，因此在這類患者中，洛拉替尼亦可以作為一線或后續治療選擇。

（三）評估及治療流程

1.治療前基線評估：在開始洛拉替尼治療之前，需進行全面的基線評估，明確患者的疾病診斷（包括病理類型、分期和分子診斷）及臟器功能狀態。

洛拉替尼目前被批準用于ALK陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者。病理類型上，需要明確區分是否為NSCLC或小細胞肺癌。在分期方面，洛拉替尼適用于局部晚期或晚期患者。分子病理方面，需確認患者的ALK基因狀態。

基線的實驗室檢查應評估患者的肝腎功能，建議了解患者的基礎血脂水平（包括甘油三酯和膽固醇水平），以便監測洛拉替尼治療過程中可能出現的高脂血癥等不良反應。

2.治療后首次療效評估：治療后的首次療效評估通常在首次給藥后約2個月左右進行。主要通過與初始影像學檢查一致的手段，如胸部X片、胸部CT、腹部CT、腦MRI或者全身正電子發射計算機斷層掃描等，評估原發腫瘤、淋巴結轉移和遠處轉移病灶的變化。療效評估應依據實體瘤的療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1標準進行。除非有明確的影像學進展證據（RECIST1.1評估達到腫瘤進展標準），一般建議在首次評估后繼續洛拉替尼治療。

3.治療過程監測：在洛拉替尼治療期間，需定期監測藥物的安全性及疾病進展情況。監測內容包括實驗室指標、患者的癥狀及體征變化。定期進行血常規、肝腎功能檢測，以了解臟器功能變化，包括對血脂水平的監測，以及時發現和管理潛在的不良事件。腫瘤標志物的檢查可作為輔助手段，幫助評估患者腫瘤病情的早期變化。此外，通過定期的門診隨訪或患者主動報告，可以及時發現疾病進展或不良事件，確保治療的有效性和安全性。

4.長期預后隨訪：洛拉替尼治療的長期預后監測是確保患者持續獲益的重要環節。建議通過定期的影像學檢查監測原發腫瘤、淋巴結轉移和遠處轉移病灶的變化，通常每2～3個月進行1次。如果患者在隨訪期間出現癥狀變化，應適時增加檢查的頻率和次數，以準確記錄疾病進展的時間，從而更精確地計算患者在接受洛拉替尼治療后的PFS。即便是在洛拉替尼治療結束后，仍應繼續對患者進行長期隨訪，密切觀察后續治療療效及生存狀態。接受洛拉替尼治療的患者管理流程見圖1。

三

不良反應管理

洛拉替尼作為第三代的ALK-TKI，總體耐受性良好。經過5年長期隨訪未見新的安全性事件發生，其不良反應多為輕癥，大部分不良事件可通過暫停用藥、劑量減低、伴隨治療等手段有效控制。洛拉替尼不良反應譜與其他ALK抑制劑的有一定相似，臨床需多關注。然而一些特殊不良反應進一步關注，如高脂血癥、水腫、體重增加、周圍神經病變、中樞神經病變、高血壓等，需通過定期監測、早發現、早管理，以提高患者的依從性，最大化患者獲益（圖2）。

（一）洛拉替尼與ALK-TKI共性的常見不良事件管理

1.水腫：在接受洛拉替尼治療的患者中，水腫的發生率為56%，主要表現為輕度的外周性水腫，而3級以上的水腫發生率僅為4%。水腫的評估流程、分級和對應管理策略見表4。水腫可以在接受洛拉替尼治療的任何階段出現，中位發生時間為服藥后42 d。在治療開始前，應向患者及其家屬告知水腫的發生風險。在治療過程中，需通過定期隨訪體檢以及對體重監測來觀察外周水腫的發生，以便早期診斷并及時處理。如果水腫在恢復用藥后仍反復發生且難以控制，建議考慮永久停藥以避免進一步的并發癥。

水腫以外周水腫為主，凡是在接受洛拉替尼治療后新出現外周水腫或者在接受治療后外周水腫癥狀加重的患者，都要考慮藥物導致的不良事件的可能性。鑒別診斷需要排除因心臟疾病、腎臟疾病、肝臟疾病、內分泌疾病和深靜脈血栓導致的外周性水腫。

2.體重增加：在接受洛拉替尼治療的患者中，44%的患者會在用藥后出現體重增加，3～4級不良事件的發生率為20%；體重增加的中位發生時間為服藥后的3.7個月。體重增加被定義為與基線體重相比，增加超過5%。當出現體重增加不良事件時，需根據不良事件分級標準進行評估，并實施以生活方式和用藥管理為主的干預措施（表5）。

3.高血壓：在接受洛拉替尼治療的患者中，高血壓的發生率為22%；高血壓通常在服藥后的中位時間約208 d出現。如果患者在洛拉替尼治療后出現新的高血壓或血壓顯著升高，需要考慮藥物導致血壓升高的可能性。高血壓不良事件的分級參照不良事件通用術語評價標準（Common Terminology Criteria for Adverse Events， CTCAE）5.0的標準（表6）。

在開始洛拉替尼治療前，應監測患者的基線血壓水平，并詳細詢問患者的既往高血壓病史。如果患者有原發性高血壓病史，治療前應通過藥物將血壓控制在正常范圍內。此外，還需對患者進行健康教育和風險告知，以便其了解治療過程中可能出現的高血壓風險。在洛拉替尼治療期間，建議每周監測1次血壓水平。如果在治療過程中出現洛拉替尼導致的血壓升高，需要采取相應措施（表7）。

高血壓管理措施：（1）患者教育：告知患者出現高血壓的風險，并指導定期居家或來院接受血壓監測；提倡健康的生活方式，保持運動，控制體重，限制鈉鹽攝入；進行高血壓可能加重的危險信號的教育，如出現視力模糊、頭痛等；告訴患者遵守醫囑的重要性。（2）處理原則：收縮壓＞140 mmHg或舒張壓＞90 mmHg時，如果降壓尚未達到最大強度，可以更換或者使用降壓藥；如果降壓治療已經達到最大強度，可以將洛拉替尼劑量下調1個水平；收縮壓收縮壓＞160 mmHg或舒張壓＞100 mmHg時，暫停洛拉替尼治療，調整降壓藥物，等血壓恢復到1級水平或者基線水平時，恢復洛拉替尼治療；劑量調整后再次出現高血壓3級以上，可以聯合心內科醫師會診，考慮是否永久停藥。

4.腹瀉：洛拉替尼引起的腹瀉發生率低于第一代ALK抑制劑克唑替尼，整體發生率約為20%，主要以1/2級不良事件為主。為了早期發現和及時處理腹瀉，需要對患者進行充分的健康教育，使其主動報告癥狀。同時，定期隨訪了解腹瀉的發生、持續時間、排便次數及排便性狀，以及是否伴有其他癥狀（如發燒、眩暈）（表8）。

5.藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）：洛拉替尼引起的肝功能異常主要表現為丙氨酸轉氨酶、天門冬氨酸轉氨酶或γ-谷氨酰轉肽酶升高，整體發生率不到20%，現有的臨床研究表明，通常以1/2級不良事件為主。患者常見的臨床癥狀包括乏力、疲勞、嗜睡、食欲減退和肝區脹痛等，但由于TKI引起的DILI通常沒有明顯的特異性癥狀，因此需要通過定期的肝功能監測來早期發現和管理。

當出現肝功能血清學異常/肝損相關癥狀時應詳細詢問病史，如性別、年齡、既往病史、飲酒史、洛拉替尼使用病史（劑量、療程），進行詳細的體檢，完善實驗室檢查、腹部超聲等。鑒別診斷：主要需要和病毒性肝損傷、酒精性肝損傷、非酒精性脂肪性肝損傷、自身免疫性肝病等進行鑒別診斷。完善血液動力學檢查，排除因心功能不全、低血壓等血液動力學原因引起的肝損傷。

DILI的臨床分型分為3種：（1）肝細胞損傷型：谷氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase， ALT）≥3×正常值上限（upper limits of normal， ULN），且R≥5，R=（ALT實測值/ALT ULN）/［堿性磷酸酶（alkaline phosphatase， ALP）實測值/ALP ULN］；膽汁淤積型：ALP≥2×ULN，R≤2；混合型： ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2＜R＜5。DILI評估、診斷和管理流程見表9。所有患者在接受藥物治療前，需要對肝功能進行監測；在接受藥物治療開始，建議早期階段每個月1次肝功能檢測；如果基線是正常上限或者高危患者每2周1次；當肝功能穩定以后，可以減少為每2～3個月1次。

6.高血糖：根據CROWN研究，洛拉替尼引起的高血糖發生率高于克唑替尼。在肺癌患者中，約10%～15%的患者在確診惡性腫瘤前已有糖尿病診斷或存在血糖升高的情況。此外，部分患者在肺癌診斷和治療過程中，因應激反應也可能出現血糖升高。因此，對于在洛拉替尼治療期間出現的高血糖患者，需仔細區分其是否由藥物引起，或是由既往糖尿病或治療過程中的應激反應所致。建議定期監測血糖水平，并在必要時咨詢內分泌科醫師進行干預。

（1）病史：在使用洛拉替尼治療前，未報告有高血糖或者糖尿病史，接收治療后出現非一過性血糖升高；未同時使用其他可能導致血糖升高的藥物（如糖皮質激素等）。

（2）診斷標準：采用糖尿病診斷標準；隨機血糖水平＞7.8 mmol/L或空腹血糖＞6.1 mmol/L。隨機血糖不考慮上次進食時間的任一時相血糖。

（3）鑒別診斷：需要與原發性糖尿病、應激性糖尿病，腫瘤因素糖尿病、其他治療相關性的糖尿病進行鑒別。

（4）血糖的監測：①對于剛出現的血糖升高：每天進行血糖監測，并根據結果制定后續監測方案；②對于血糖達到控制目標的患者：1～2周監測空腹血糖，每3個月監測糖化血紅蛋白；③對于被診斷為糖尿病或血糖控制不佳的患者：需要每天監測血糖變化。

高血糖控制目標以及鑒別診斷、監測和管理見表10、11。

7.皮疹：根據CROWN研究數據，洛拉替尼治療可能引發皮疹，表現為紅斑、丘疹或膿皰，通常為輕至中度，且一般在治療早期出現，發生率較低。早期發現皮疹的關鍵在于定期隨訪和體檢，并對患者進行充分的教育，以便患者主動報告癥狀。對于嚴重或持續的皮疹，則需要進一步調整藥物劑量或暫停洛拉替尼治療，并在必要時請皮膚科醫師介入，以確保治療安全性（表12）。

（二）洛拉替尼特殊的不良事件管理

1.高脂血癥：在洛拉替尼治療的患者中，高脂血癥是最常見的不良反應。CROWN分析顯示高膽固醇血癥的發生率為72%，高甘油三酯血癥的發生率為66%。高脂血癥通常在治療的早期階段出現。根據臨床試驗數據，高脂血癥的中位發生時間約為治療開始后15 d（范圍1～219 d），這種情況可能持續較長時間，因此需要對患者進行持續監測和管理。對于基線血脂高且心血管疾病風險高的患者應在洛拉替尼治療前或同時給予降脂治療。CROWN研究5年隨訪數據提示，即使隨訪時間和使用洛拉替尼的時間延長，心血管不良事件的發生率和嚴重程度并沒有增加。

對于接受洛拉替尼治療的患者，應采取綜合管理策略以降低高脂血癥風險并優化治療效果。首先，建議患者調整生活方式，包括采取低脂飲食、增加日常活動和控制體重，同時結合高脂血癥分級標準（表13）制定個體化管理方案（表14），高脂血癥的診斷、鑒別診斷、監測和管理見表15。在洛拉替尼治療過程中，若患者血脂水平顯著升高或出現并發癥，可考慮調整劑量，包括減少劑量或暫時中斷治療。在聯合用藥方面，對于需要進一步降低低密度脂蛋白膽固醇水平的患者，可采用他汀類藥物+依折麥布的方案；對于上述方案仍無法達標的患者，可聯合PCSK9抑制劑或小干擾RNA藥物；對于混合型高脂血癥，可考慮他汀類藥物+貝特類藥物，但需關注潛在的藥物相互作用及不良事件。

同時，加強患者教育至關重要，包括用藥指導，幫助患者正確理解藥物作用、不良事件及用藥時間；生活方式管理，強調健康飲食和規律運動作為藥物治療的補充措施；定期檢查，提醒患者定期監測血脂水平，以評估治療效果及安全性。此外，在整個治療過程中，應定期監測血脂水平，并依據監測結果動態調整治療方案，以確保治療的最大療效與安全性。

高脂血癥通常發生于洛拉替尼治療后的第15天（范圍1～219 d），起初往往無明顯癥狀，通過實驗室檢查發現。

診斷標準：總膽固醇：正常值通常＜5.17 mmol/L，高脂血癥通常定義為≥6.2 mmol/L。低密度脂蛋白膽固醇：正常值通常＜3.36 mmol/L，高脂血癥通常定義為≥4.14 mmol/L高密度脂蛋白膽固醇：正常值通常＞1.03 mmol/L，低高密度脂蛋白膽固醇定義為＜1.03 mmol/L。甘油三酯：正常值通常＜1.71 mmol/L，高脂血癥通常定義為≥2.26 mmol/L。

需要與其他可能導致血脂異常的疾病和治療進行鑒別，包括但不限于：（1）甲狀腺功能減退：可導致血脂升高，通過檢測甲狀腺功能指標（促甲狀腺激素、FT4）進行鑒別。（2）腎病綜合征：大量蛋白尿和低白蛋白血癥可導致血脂異常，通過尿蛋白定量和血白蛋白水平進行鑒別。（3）藥物：某些藥物如利尿劑、β受體拮抗劑可能導致血脂升高，通過藥物史進行鑒別。

監測：監測指標包括血清膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇水平。建議在治療前、治療后1個月和2個月時進行檢測，之后根據患者的血脂控制情況每3個月檢測1次。

2.中樞神經系統反應：在接受洛拉替尼治療的患者中，中樞神經系統不良事件的發生率為39%；其臨床表現多樣，包括癲癇發作、精神行為異常以及智能減退，可有焦慮抑郁、言語交流異常和睡眠障礙，從服藥開始到發生中樞神經系統不良事件的中位時間為45 d。

在接受洛拉替尼治療后出現的中樞神經系統不良事件大多數為1/2級。分級標準主要也建議采用CTCAE5.0標準（表16）。

與其他不良事件不同的是，即使是輕度或中度的中樞神經系統不良事件，建議暫停服用洛拉替尼治療，直至癥狀改善。大多數的中樞神經系統不良事件在早期如果能夠通過仔細的臨床觀察和患者教育及時發現，通過暫停洛拉替尼的治療可以逆轉這些不良事件的持續。癥狀改善后，重新開始洛拉替尼治療時建議將洛拉替尼的藥物劑量下降1個劑量水平。如果暫停用藥和劑量調整后癥狀未改善，需考慮進一步干預，建議請神經專科或者精神專科醫師介入治療。

3.周圍神經病變：在接受洛拉替尼治療的患者中，周圍神經系統不良事件的發生率為40%，主要表現為感覺異常，如手指和腳趾的刺痛或麻木。中位發生時間為治療開始后約105 d。

這些不良事件通常較為輕微，在開始治療前，應該對患者進行充分的基線癥狀的評估，如果原來就有周圍神經病變的病史，洛拉替尼的治療則可能加重癥狀。

在開始洛拉替尼治療前，需要對患者進行充分的風險告知和健康教育。通常可以通過調整洛拉替尼藥物劑量，即可逆轉周圍神經病變癥狀。如果周圍神經病變的癥狀對于患者的日常生活沒有產生困擾，建議采用生活方式干預、維生素B族和甲鈷胺等藥物治療，以促進癥狀緩解。如果癥狀影響了患者的日常生活，則建議暫時停用洛拉替尼，等到癥狀消失之后，可以考慮重新使用洛拉替尼，但是這時候強烈建議請神經專科醫師協助判斷。而對于日常生活受到嚴重影響的患者，應該停止洛拉替尼的治療，并且進行積極的臨床處理，直至癥狀改善，之后可考慮降低1個劑量水平重新開始抗腫瘤治療。

四

用藥后院外管理

1.院外隨訪的詳細規劃：在隨訪過程中，以下事項需要特別關注：（1）藥物相互作用：監測患者是否同時使用與洛拉替尼可能產生相互作用的藥物；（2）生活方式指導：為患者提供生活方式調整建議，如飲食控制、適度運動和充分休息；（3）心理支持：為患者提供心理支持，幫助其應對治療過程中可能出現的情緒壓力；（4）教育和培訓：加強對患者及其家屬的教育，幫助他們了解疾病和治療方案，提升對不良事件的識別及處理能力，促進治療依從性。通過以上隨訪規劃，可確保患者獲得連續的高質量醫療關懷，提高治療依從性和滿意度。

2.隨訪頻率：治療1～3個月，每2～4周1次；治療3～12個月，每2～3個月1次；治療12個月以上，每3～6個月1次。治療前基線評估，開始后病情評估（包括影像學、癥狀變化、腫瘤標志物等）、藥物依從性評估（是否正確服用藥物、劑量和時間等）、不良反應監測［記錄并審查報告和記錄的所有不良反應（包括所有不良反應的程度，處理和轉歸）］、生活質量評估（通過問卷和訪談了解生活質量、信息狀態）。

3.隨訪流程：（1）定期預約隨訪時間；（2）收集完善的資料；（3）盡可能面對面進行隨訪訪視，如實在無法面訪，建議視頻方式開展；（4）根據面訪的結果提供反饋和調整；（5）記錄每一次詳細的隨訪過程和結果。

4.患者依從性提升策略：提高患者依從性是確保治療效果的關鍵。以下是提升患者依從性的策略建議：（1）個性化治療計劃：根據患者的具體病情和需求制定個性化治療方案，以增加患者的參與感和接受度；（2）定期溝通與反饋：通過定期溝通了解患者的需求和疑慮，及時提供反饋與支持，確保患者在治療期間獲得充分的關懷和指導。

五

總結

洛拉替尼作為新型第三代ALK-TKI，在治療ALK陽性NSCLC患者中療效顯著，并且長期使用安全性良好，可控可管理。其獨特的藥理特性（包括高親和力、克服耐藥性和血腦屏障穿透能力）使其在解決第一代和第二代ALK-TKI耐藥性突變方面表現出明顯優勢。然而，臨床應用中也伴隨著特定的不良反應，如高脂血癥、中樞神經系統反應和周圍神經病變等需進一步關注，這些不良反應的管理對保障患者療效和生活質量至關重要。

近年來，ALK陽性NSCLC精準診療的發展日新月異，不斷為患者帶來高質量的長生存，加速了“慢病化”進程。其中，CROWN研究5年長期隨訪數據進一步夯實了洛拉替尼作為ALK陽性晚期NSCLC一線優選方案的治療地位，為肺癌靶向治療領域樹立了新標桿。隨著ALK精準診療的不斷發展，還有些許臨床問題亟待解決，如針對部分專家關注的使用其他ALK-TKI尚未發生進展的患者換用洛拉替尼是否會有更長的生存獲益，目前尚缺乏證據支持，僅有個案報道提示對其他ALK-TKI療效不佳或發生嚴重不良反應的患者，洛拉替尼或是一種有效的治療選擇。此外，未來有更多研究方向值得進一步探索，如ALK新型化合物（如CT-3505、TGRX-326、APG-2449、NVL-655等）的療效及安全性探索、ALK靶向藥治療模式前移（新輔助、輔助治療）、靶向藥聯合治療探索及臨床輔助動態監測、多學科最佳合作模式等，為ALK陽性NSCLC治療帶來更多循證學證據，實現患者的高質量長生存。

本共識為洛拉替尼在基層醫院的規范化應用提供了詳實的健康用藥指導，包括適應證、用法用量、不良反應管理及個體化治療方案。強調了不良反應的識別、評估和處理，以及患者長期隨訪的重要性。通過合理的劑量調整、對癥治療及多學科團隊合作，大多數不良反應可有效管理，同時優化院外隨訪管理策略以進一步提高患者依從性，從而最大化患者的臨床獲益。

免責聲明 本文中公布的臨床實踐專家共識內容由研究會成員依據現有醫學證據及臨床實踐經驗共同討論形成，以幫助基層臨床醫師和相關人員在臨床使用洛拉替尼治療NSCLC時進行臨床決策，其中的內容可能不夠全面或不夠充分。醫學知識發展迅速，在本共識產生到發表期間均可能出現新的證據，而這些可能并沒有體現在本共識中。另外，因檢測流程復雜實驗室條件差異以及患者之間存在個體差異等可能影響檢測決策或結果，因此，本共識中內容的采用應結合檢測條件政策許可以及專業人員的獨立專業判斷。對本共識內容的使用是自愿的。專家組成員明確否認對文中所提及的任何產品具有商業性目的。專家組對因使用本共識內容而造成的或與之相關的任何人身傷害或財產損失，或任何錯誤或遺漏不承擔任何責任

參考文獻略。

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責任編輯 | 殷寶俠

審核發布 | 蘇在明

終審 | 代小秋

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共識專家組組長

李峻嶺（國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院腫瘤內科）

編寫專家組成員（按姓氏漢語拼音字母排序）

蔡哲鈞（浙江大學醫學院附屬第二醫院心內科）

曹邦偉（首都醫科大學附屬北京友誼醫院腫瘤中心）

曹寶山（北京大學第三醫院腫瘤化療與放射病科）

陳軍（天津醫科大學總醫院肺部腫瘤外科）

陳志勇（龍巖市第一醫院放療科）

丁翠敏（河北醫科大學第四醫院呼吸內科）

竇克非（中國醫學科學院北京協和醫學院 國家心血管病中心 阜外醫院內科管委會）

方健（北京大學腫瘤醫院胸部腫瘤內二科 北京市腫瘤防治研究所 惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室）

郝學志（國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院腫瘤內科）

賀勇（四川大學華西醫院心臟內科）

金波（中國醫科大學附屬第一醫院腫瘤內科）

李潤浦（保定市第二中心醫院呼吸內科）

林琳（國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院腫瘤內科）

劉明生（中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院神經科）

劉云安（北海市人民醫院腫瘤科）

劉子玲（吉林大學第一醫院腫瘤科）

路平（新鄉醫學院第一附屬醫院腫瘤內科）

聶立功（北京大學第一醫院呼吸內科）

宋春青（北京市大興區人民醫院腫瘤內科）

宋霞（中國醫學科學院腫瘤醫院山西醫院 山西省腫瘤醫院呼吸內科）

宋雨光（北京世紀壇醫院腫瘤內科）

孫國貴（華北理工大學附屬醫院腫瘤放化療中心）

汪麟（國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院腫瘤內科）

王孟昭（中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院呼吸與危重癥醫學科）

王燕（國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院腫瘤內科）

王玉棟（河北醫科大學第四醫院腫瘤內科）

王子平（北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所胸部腫瘤內一科 惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室）

吳世凱（北京大學第一醫院腫瘤化療科）

信濤（哈爾濱醫科大學附屬第二醫院腫瘤內科）

許寧（山西省汾陽醫院腫瘤科）

于雁（哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院呼吸內科）

張翠英（內蒙古自治區人民醫院腫瘤內科）

張俊萍（山西白求恩醫院腫瘤中心）

張同梅（首都醫科大學附屬北京胸科醫院 北京市結核病胸部腫瘤研究所綜合科）

趙景全（北京清華長庚醫院呼吸與危重癥醫學科）

周玉法（濟南市人民醫院呼吸內科）

鄒子驊（福建省腫瘤醫院腫瘤內科）

執筆人

邢鐠元（國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院腫瘤內科）

郟博（北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所胸部腫瘤內一科 惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室 北京大學腫瘤醫院內蒙古醫院 內蒙古醫科大學附屬腫瘤醫院胸部腫瘤內科）

文章來源：中華腫瘤雜志

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