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涓涓細(xì)流穩(wěn)控糖，一周一針破惰性：依柯胰島素引領(lǐng)T2DM管理新格局。

在2型糖尿病（T2DM）管理的漫長(zhǎng)征程中，胰島素治療一直被視為控糖的“重要武器”，卻因“治療惰性”的普遍存在，陷入“該用不用、用而不調(diào)”的臨床困境。

在此背景下，全球首個(gè)基礎(chǔ)胰島素周制劑——依柯胰島素問世，為這一挑戰(zhàn)提供了極具前景的解決方案。本文將從現(xiàn)狀剖析、技術(shù)突破、臨床證據(jù)等維度，解析依柯胰島素如何以“患者友好型”革新，重新定義T2DM胰島素治療的起點(diǎn)與高度。

直面“治療惰性”
胰島素啟用、劑量與方案調(diào)整的遲滯之困

近年來，“治療惰性”受到廣泛關(guān)注，已成為T2DM患者胰島素治療面臨的主要挑戰(zhàn)[1-4]。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）克服治療惰性指導(dǎo)委員會(huì)聯(lián)合主席Kamlesh Khunti教授曾指出：胰島素的治療惰性主要涉及起始治療、劑量調(diào)整、方案調(diào)整三個(gè)方面[3]。具體來說：

起始治療延遲：《中國(guó)糖尿病防治指南（2024版）》[5]明確指出，T2DM患者在生活方式干預(yù)和經(jīng)足量口服降糖藥物治療3個(gè)月后糖化血紅蛋白（HbA1c）仍≥7.0%時(shí)，即可開始口服降糖藥和基礎(chǔ)胰島素的聯(lián)合治療。然而在真實(shí)臨床實(shí)踐中，胰島素的起始治療存在顯著延遲。有研究[6]觀察了T2DM胰島素起始延遲的發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)在最初拒絕接受胰島素治療的984例患者中，僅374例（38.0%）患者最后成功啟動(dòng)胰島素治療。這374例最終使用胰島素治療的患者，平均起始延遲790天[6]。另有數(shù)據(jù)顯示，在中國(guó)，T2DM患者起始胰島素治療時(shí)的平均病程超過5年[7-8]。

劑量調(diào)整不充分：T2DM患者起始胰島素治療后，即使血糖控制不佳，劑量調(diào)整亦不充分。研究顯示，口服降糖藥物治療的T2DM患者，起始基礎(chǔ)胰島素治療6個(gè)月，81.0%的患者血糖仍控制不佳、基礎(chǔ)胰島素劑量?jī)H增加1.4U[9]；約40%的中國(guó)T2DM患者，起始基礎(chǔ)胰島素治療6個(gè)月，未調(diào)整胰島素劑量[10]。

方案調(diào)整不積極：研究發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)胰島素治療的T2DM患者，自HbA1c首次≥7.5%后，平均3.7年才調(diào)整治療方案，其調(diào)整治療方案時(shí)，60.5%的患者HbA1c≥9.0%[11]。

至于T2DM胰島素治療惰性相關(guān)的影響因素，則十分多樣。從患者層面看，頻繁注射是阻礙胰島素治療的常見障礙之一[12]，注射頻率的增加會(huì)造成患者對(duì)于胰島素治療的擔(dān)憂[13]，而醫(yī)生也常常因患者的拒絕和擔(dān)心治療的依從性，延遲起始胰島素[14]。在啟動(dòng)胰島素治療后，醫(yī)生又常出于對(duì)藥物副作用（如低血糖、體重增加）的擔(dān)憂，而消極調(diào)整治療劑量和方案[1]。

這提示臨床，改善胰島素治療惰性，既要采用以患者為中心的管理模式，減少給藥頻率，簡(jiǎn)化治療方案，降低患者的治療負(fù)擔(dān)，提高治療的接受度、依從性和持續(xù)性[15]，也要為患者選擇更加安全、有效的胰島素治療方案。

“涓涓細(xì)流”穩(wěn)控糖
依柯胰島素以分子巧思重塑長(zhǎng)效基礎(chǔ)

在經(jīng)過百年探索后，學(xué)界終于迎來了兼具便捷性、療效與安全性的治療選擇——依柯胰島素。

從分子結(jié)構(gòu)上看，依柯胰島素去除人胰島素B30位的蘇氨酸，在B29位上通過“連接子-間隔子”連接20碳脂肪酸側(cè)鏈，間隔子的加入可調(diào)節(jié)與受體的親和力，減慢受體介導(dǎo)的清除；20碳脂肪酸側(cè)鏈更長(zhǎng)，可與白蛋白牢固且可逆結(jié)合；依柯胰島素3處的氨基酸替換提高了分子穩(wěn)定性，減少酶降解[16]。

通過以上設(shè)計(jì)，依柯胰島素借由在循環(huán)中形成儲(chǔ)庫的創(chuàng)新策略顯著延長(zhǎng)了藥物半衰期[17]。皮下注射吸收入血后，酶降解及胰島素受體介導(dǎo)的清除減慢，循環(huán)中絕大部分的依柯胰島素與血清白蛋白牢固且可逆結(jié)合，形成幾乎無活性的循環(huán)儲(chǔ)庫，在1個(gè)給藥周期中，白蛋白結(jié)合儲(chǔ)庫緩慢、持續(xù)地釋放活性胰島素，如“涓涓細(xì)流”作用于靶器官和組織[17]。

這一突破性變革，成功將基礎(chǔ)胰島素注射頻次從每年≥365次減少至52次，顯著提高了患者對(duì)胰島素治療的接受度和依從性[18]。

起始轉(zhuǎn)換皆有效
依柯胰島素降糖效優(yōu)、安全性佳

除了提高患者對(duì)胰島素治療的接受度和依從性，依柯胰島素還通過結(jié)構(gòu)革新，實(shí)現(xiàn)了療效與安全性的平衡。

ONWARDS 1~5研究是依柯胰島素的隨機(jī)、多中心、雙臂3期臨床研究，研究對(duì)象包括不同糖尿病病程的人群，比較了依柯胰島素每周1次注射與基礎(chǔ)胰島素日制劑每日1次注射相比的療效與安全性[19-23]。其中，ONWARDS 1、3、5研究納入的是未使用過胰島素治療、起始依柯胰島素治療的T2DM患者；ONWARDS 2、4研究評(píng)估了已使用胰島素治療的T2DM患者分別從基礎(chǔ)胰島素（每日注射1~2次）或基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素方案（基礎(chǔ)胰島素每日注射1~2次聯(lián)合餐時(shí)胰島素）轉(zhuǎn)換為依柯胰島素治療的療效與安全性。

研究結(jié)果顯示，在未使用和已使用胰島素治療的T2DM患者中，依柯胰島素均可有效降低HbA1c水平[19-23]。和基礎(chǔ)胰島素日制劑的HbA1c降幅對(duì)比，依柯胰島素均確認(rèn)非劣效性，除ONWARDS 4研究外，依柯胰島素均確認(rèn)優(yōu)效性[19-23]。在未使用和已使用胰島素治療的T2DM患者中，依柯胰島素均可有效降低空腹血糖[19-23]。在未使用胰島素治療的T2DM患者中，依柯胰島素組治療后的葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間（TIR）>70%，顯著優(yōu)于甘精胰島素U100組[19]。

在安全性方面，依柯胰島素低血糖發(fā)生率較低，體重變化與基礎(chǔ)胰島素日制劑基本相似[19-23]。這些研究結(jié)果證實(shí)，在T2DM患者中，與現(xiàn)有的基礎(chǔ)胰島素日制劑相比，依柯胰島素的降糖療效確切，低血糖風(fēng)險(xiǎn)較小[19-23]。

總之，依柯胰島素以其良好的療效與安全性、以及簡(jiǎn)化的治療方案，為破解“治療惰性”困局提供了關(guān)鍵突破口：每周一次的注射模式從根源上降低了患者對(duì)頻繁給藥的抵觸心理，使醫(yī)生能夠更積極地推動(dòng)胰島素早期起始。與此同時(shí)，其長(zhǎng)效平穩(wěn)的藥代動(dòng)力學(xué)特征、確切的降糖效果，較低的低血糖風(fēng)險(xiǎn)和體重影響，為劑量調(diào)整和方案優(yōu)化注入了信心：臨床醫(yī)生無需因顧慮副作用而消極劑量調(diào)整，及時(shí)優(yōu)化治療方案，患者也能在更安全有效的治療體驗(yàn)中持續(xù)配合，從而打破“起始延遲-調(diào)整保守-控糖不佳”事件鏈。

結(jié)語

T2DM的胰島素治療，長(zhǎng)期深陷“治療惰性”的困局。依柯胰島素不僅以分子結(jié)構(gòu)的突破性改造實(shí)現(xiàn)“一周長(zhǎng)效”，以循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)“療效安全雙優(yōu)”，更以“化繁為簡(jiǎn)”的治療邏輯直擊“治療惰性”核心。

未來，這種全新的治療模式，或?qū)⒁I(lǐng)T2DM管理走向更高效、更人性化的新階段，讓每一位T2DM患者都能告別治療惰性，在科學(xué)護(hù)航下，重掌健康生活的主動(dòng)權(quán)。

專家簡(jiǎn)介

唐偉 教授

• 江蘇省省級(jí)機(jī)關(guān)醫(yī)院大內(nèi)科、內(nèi)分泌科及糖尿病中心主任
  

• 主任醫(yī)師、教授、醫(yī)學(xué)博士、博士生導(dǎo)師
  

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)胰島細(xì)胞學(xué)組委員
  

• 中國(guó)老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)委員
  

• 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)糖尿病腎病專委會(huì)副主任委員
  

• 中國(guó)臨床研究雜志內(nèi)分泌編委會(huì)副主任委員/秘書長(zhǎng)
  

• 中華糖尿病雜志審稿專家，實(shí)用老年醫(yī)學(xué)雜志編委
  

• 江蘇省醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)副主任委員/基層學(xué)組組長(zhǎng)
  

• 江蘇省基層衛(wèi)生協(xié)會(huì)內(nèi)分泌專委會(huì)主任委員
  

• 江蘇省預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病專委會(huì)主任委員
  

• 江蘇省老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌專委會(huì)榮譽(yù)主委
  

• 江蘇省糖尿病達(dá)標(biāo)管理聯(lián)盟質(zhì)控中心主任

專家簡(jiǎn)介

施畢旻 教授

• 醫(yī)學(xué)博士、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師
  

• 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科主任
  

• 江蘇省重點(diǎn)專科學(xué)科帶頭人
  

• 蘇州市內(nèi)分泌質(zhì)控中心主任
  

• 蘇州市糖尿病專業(yè)委員會(huì)主任委員
  

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)糖尿病與相關(guān)內(nèi)分泌學(xué)組委員
  

• 中國(guó)生物物理學(xué)會(huì)臨床罕見代謝病專業(yè)分會(huì)委員
  

• 中國(guó)老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)常委
  

• 江蘇省醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)
  

• 江蘇省預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)肥胖預(yù)防與控制專業(yè)委員會(huì)常委
  

• 江蘇省醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)委員

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