骨骼，作為人體的支架，不僅支撐身體、保護內臟，還具有儲存礦物質的重要功能。隨著年齡增長，骨質疏松等疾病已經成為威脅健康的“隱形殺手”。

目前臨床常用的治療手段是雙膦酸鹽類藥物，但長期使用可能帶來頜骨壞死等副作用，并且對骨骼形成的促進作用有限。因此，開發靶向調控骨骼代謝、特異性促進骨骼形成的新型藥物成為科學界的迫切需求。

近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院等研究發現靶向抑制PRC1.1復合物可以促進骨骼形成。

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發現骨骼的“衰老剎車器”

骨骼的健康依賴于一個動態過程——骨骼重塑，這個過程涉及兩種細胞——成骨細胞和破骨細胞。成骨細胞負責形成新的骨組織，而破骨細胞則負責分解舊的骨組織。當這兩種細胞的功能失去平衡時，就會導致骨骼疾病，如骨質疏松等。

在這項研究中，科研團隊發現了一個名為PRC1.1的表觀遺傳調控復合物在骨骼重塑中扮演著重要角色。在細胞內，PRC1.1復合物通過催化H2AK119ub1修飾，起著限制基因表達的作用，就像一個“剎車”一樣，阻止某些基因被過度激活。

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鎖定骨骼流失元兇

科研團隊研究發現，特異性敲除成骨細胞中PRC1.1復合物的關鍵組分KDM2B，可以顯著提高小鼠的骨量和促進骨形成。

進一步研究發現，KDM2B失活通過下調H2AK119ub1修飾水平，解除了對Wnt/β-catenin信號通路的抑制。這條信號通路如同骨骼形成的“引擎”，激活可促進新骨生成。這表明，PRC1.1復合物的過度活躍可能是導致骨骼損傷的一個重要因素，這一發現為抗骨損傷藥物的研發奠定了關鍵理論基礎。

該發現揭示了衰老相關骨病的深層機制。隨著年齡的增長，PRC1.1復合物活性增強，導致成骨細胞和破骨細胞的動態平衡被打破，最終影響骨骼健康。

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小分子藥物點燃希望

基于PRC1.1復合物在骨骼重塑中的重要作用，科研團隊開發了靶向PRC1.1復合物的小分子抑制劑（iBP）。iBP通過抑制PRC1.1復合物關鍵組分PCGF1和BCOR的相互作用，破壞PRC1.1復合物的組裝，并下調其活性。

科研團隊在模擬骨質疏松癥的卵巢切除小鼠模型中驗證發現，iBP能夠有效逆轉骨質流失，恢復骨骼的健康狀態；在骨創傷小鼠模型中，iBP還能夠促進骨骼愈合，加速新骨的形成。

這項研究不僅增進了對骨骼生理和病理機制的理解，更為骨損傷相關疾病的治療提供了新的思路和方法。

▲靶向抑制PRC1.1復合物促進骨再生

未來，隨著更多相關研究的開展，有望看到基于PRC1.1復合物調控的新型骨骼治療藥物問世，為改善老年人的骨骼健康和生活質量帶來新希望。

來源：中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院

責任編輯：曹旸