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牛磺酸是一種含硫 β-氨基酸，廣泛分布于神經、視網膜和心肌等高代謝組織。作為身體的“全能輔助“，它具有維持細胞穩定、調節神經傳導、促進脂質代謝和抗氧化等重要功能。

隨著年齡增長，人體合成牛磺酸能力下降，主要依賴牛磺酸轉運蛋白TauT從外界攝取。TauT 功能障礙會導致視網膜病變、心肌病、神經系統疾病、代謝失調以及衰老。此外，最新研究發現，TauT 在某些癌癥中異常活躍，可能成為新的治療靶點。

2025 年 7 月 4 日，中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心于杰課題組與合作者在Nature Communications期刊發表了題為：Dimerization and substrate recognition of human taurine transporter 的研究論文。

該研究通過冷凍電鏡首次發現人源 TauT 在納米盤環境中以多種聚合狀態存在，并解析其單體和二聚體的高分辨率結構。

該研究發現二聚體結合方式與 SLC6 家族中單胺轉運體 NET 的二聚體明顯不同，呈現出一種全新的二聚化方式。TauT 的二聚化界面是由兩個單體的 TM5 螺旋介導，而兩個膽固醇分子的結合進一步的促進了二聚化的形成。除單體和二聚體外，二維分類中還發現了少量可能代表三聚體和四聚體的顆粒，表明了 TauT 在天然膜環境中可能以多種寡聚狀態存在。研究團隊認為，膽固醇在其中充當“分子膠水”，介導了 TauT 的寡聚化組裝（圖1）。

圖1. 膽固醇介導的TauT寡聚物組裝模型

該研究報道了 TauT 在 apo 狀態、底物牛磺酸或 GABA 結合狀態下的冷凍電鏡結構。結合分子動力學模擬和功能實驗，研究團隊闡明了 TauT 對底物特異性識別和轉運的詳細機制。其中心位點可同時結合 1 個底物、2 個 Na? 和 1 個 Cl?，誘導構象由開放態轉為閉合態。在閉合狀態下，兩個獨特高度不保守的殘基 Gly57 和 Phe58 位于底物結合口袋內，主要決定了 TauT 的底物特異性。當底物釋放時，Gly57 和 Phe58 產生明顯的構象變化，使底物和兩個 Na? 得以釋放到細胞質側（圖2）。

圖2. TauT 識別和轉運底物的分子機制

近年來，由于牛磺酸在人類健康和疾病的許多方面發揮著重要作用，人們對牛磺酸的興趣日益濃厚。該研究揭示了脂質微環境對 TauT 寡聚化的重要調控機制，以及 TauT 底物結合、識別和轉運的分子機制，將有助于為理解 TauT 功能和探索牛磺酸缺乏相關疾病的潛在治療策略提供一個結構框架。

中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心博士研究生張一敏、陳佳慧為論文共同第一作者，于杰研究員、蓋景鵬教授和楊冬雪研究員為論文共同通訊作者，有機所交叉中心朱正江研究員以及本文其他作者也做出了重要貢獻。該工作由上海臨港實驗室、上海市基礎研究先導項目、上海科技大學啟動基金和上海浦江計劃資助。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-60967-z