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從基礎機制到臨床轉化，陳燕銘教授團隊研究成果貫穿“分子-細胞-器官-臨床”全鏈條。

整理：吳櫻

審核專家：陳燕銘教授

6月20-23日，第85屆美國糖尿病協會（ADA 2025）在美國伊利諾伊州芝加哥舉行。作為國內內分泌領域的重要力量，中山大學附屬第三醫院陳燕銘教授團隊攜五項原創性研究成果亮相ADA年會，圍繞糖尿病、心血管、腎臟、代謝及視網膜病變的發生機制與防治策略展開系統性探索，為臨床精準干預提供了全新思路。本文將對該5項研究進行整理，一睹中山大學附屬第三醫院帶來的前沿研究成果。

糖尿病心臟自主神經病變增加2型糖尿病合并無癥狀性心肌梗死患者的心力衰竭風險

作者：羅沁雯，傅藝滿，吳琳，秦寶鼎，汪秀娟，陳燕銘，朱延華

研究背景與目的：無癥狀性心肌梗死（SMI）是糖尿病患者中嚴重的心血管疾病。團隊先前的研究證實，合并心臟自主神經病變（CAN）是2型糖尿病（T2DM）患者發生SMI風險的獨立預測因子。然而，CAN是否會增加合并SMI的T2DM患者心力衰竭（HF）風險尚未明確。因此，本研究旨在評估CAN對合并SMI的T2DM患者HF預后的影響。

研究方法：這是一項基于醫院的觀察性研究。納入1015例通過動態心電圖監測篩查CAN的T2DM患者，通過心電圖檢測Q波型SMI，采用多層螺旋計算機斷層掃描（MSCT）冠狀動脈造影評估冠狀動脈狹窄情況。對接受MSCT檢查的患者進行長達180天的隨訪，評估因HF事件住院的發生率。

研究結果：共篩查14070例患者，最終納入1015例T2DM患者，其中133例接受MSCT檢查。在這133例T2DM患者中，合并CAN者較無CAN者發生阻塞性冠狀動脈疾病（CAD）的風險更高（66.7% vs. 33.3%，P<0.001），且更易出現多支血管狹窄（P=0.007），受累血管的狹窄程度也更嚴重。隨訪180天時，共有27例（20.3%）T2DM患者發生HF。多變量Cox比例風險模型顯示，合并SMI的T2DM患者發生HF的風險顯著升高（HR=6.26，95%CI 2.53-15.51，P<0.001）。

研究結論：在無癥狀T2DM患者中，SMI的發生與CAN獨立相關，且CAN會增加合并SMI的T2DM患者的HF風險。因此，臨床上應關注無癥狀T2DM患者發生SMI的可能性，并加強心功能隨訪，尤其是當患者合并糖尿病CAN時，需強化監測。

LAMA4-ITGA9/ITGB1信號通路介導脂肪細胞-巨噬細胞在肥胖相關代謝功能障礙中的協同演化

作者：曾蕊，程楊蕾，李莎莎，陳燕銘

研究背景與目的：本研究探討了人類內臟脂肪組織中脂肪細胞狀態的動態轉變，重點關注進化衰老脂肪細胞（hEOS）及其與巨噬細胞在肥胖相關代謝功能障礙中的相互作用。強調了LAMA4-ITGA9/ITGB1信號通路在脂肪細胞-巨噬細胞相互作用及其代謝影響中的作用。

研究方法：研究分析了來自115,849個細胞核和489個個體的空間轉錄組學、snRNA-seq和bulk RNA-seq數據。利用RNA速率和擬時序分析推斷脂肪細胞的轉變過程，同時使用CellChat和Monocle2探索細胞間通訊和分化。通過GSVA、功能富集分析、反卷積分析和GWAS整合來鑒定關鍵通路和臨床相關性。

研究結果：具有EOS特征（ATP2B4，LAMA4，DENND1B，TET1，ESRRG）的hEOS脂肪細胞在脂質代謝和缺氧通路中富集。升高的HIF1A活性提示其在誘導hEOS中的作用。CellChat預測hEOS與Mac3巨噬細胞之間存在由LAMA4-ITGB1/ITGA9介導的通訊，該結果通過空間轉錄組學及多重免疫熒光得到驗證。

LAMA4表達升高與更高的BMI、巨噬細胞活化、細胞外基質（ECM）重塑及促炎信號傳導相關。棕櫚酸（PA）處理骨髓來源巨噬細胞（BMDMs）可增加ITGB1 mRNA，提示脂質富集環境增強Mac3活化。更高的LAMA4水平和Mac3浸潤與胰島素抵抗和代謝功能障礙相關。

研究結論：LAMA4介導脂肪細胞-巨噬細胞相互作用，在肥胖中驅動巨噬細胞募集、炎癥和纖維化。LAMA4-ITGB1/ITGA9軸將脂肪細胞轉變與代謝失調聯系起來，為肥胖相關疾病提供了潛在治療靶點，并突顯了LAMA4和ITGB1的臨床相關性。

LRP5通過促進脂肪酸氧化減少糖尿病腎病腎臟近端小管脂質沉積

作者：何學敏，張蕊，曾蕊，李和俊，李莎莎，陳燕銘

研究背景與目的：脂肪酸氧化（FAO）是腎臟近端小管的主要能量來源，但其在糖尿病腎病（DKD）中受損。本研究探討LRP5在DKD中的作用。

研究方法：應用單細胞RNA測序（scRNA-seq）分析和免疫染色技術分析LRP5在DKD中的作用。構建Lrp5基因敲除小鼠并給予高脂飲食（HFD），檢測其腎功能和相關變化。

研究結果：單細胞RNA測序顯示，低密度脂蛋白受體相關蛋白5（LRP5）是DKD患者腎小管損傷的關鍵相關因子，免疫染色進一步證實LRP5在糖尿病腎臟損傷的腎小管中富集表達。在Lrp5-/-高脂飲食（HFD）小鼠腎臟中，腎小管功能顯著受損，伴隨嚴重的腎小管間質纖維化和腎小管損傷。

Bulk RNA測序顯示，與野生型（WT）-HFD對照組相比，Lrp5-/-HFD腎臟中脂質沉積和合成增加，但FAO減少。進一步分析表明，過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）信號是LRP5的下游級聯反應。近端腎小管上皮細胞的過表達和敲低實驗顯示，LRP5在脂毒性條件下對維持上皮表型至關重要。代謝組學結果顯示，LRP5恢復至DKD腎臟可顯著下調脂質代謝物水平，同時增加FAO能力并改善腎小管間質纖維化。

研究結論：本研究揭示LRP5是促進FAO以保護腎小管功能的新因子，為DKD的治療提供了有前景的治療靶點。

超重/肥胖2型糖尿病患者糖尿病腎病風險預測模型的構建與驗證

作者：張瑤，李恒，胡細玲，徐芬，蔡夢茵，陳燕銘

研究背景與目的：構建并驗證適用于中國廣東省超重/肥胖2型糖尿病（T2DM）患者糖尿病腎病（DKD）的風險預測模型。

研究方法：納入2021年1月至2023年12月在中山大學第三附屬醫院內分泌代謝科就診的1453例超重/肥胖T2DM患者，將數據隨機分為70%的訓練集和30%的驗證集，其中包括非DKD組（n=1214）和DKD組（n=239）。

采用多變量邏輯回歸構建預測列線圖，納入最小絕對收縮和選擇算子（LASSO）模型篩選的變量。通過C指數、校準曲線和決策曲線分析評估模型在內部和外部驗證中的性能，確保其判別力、校準度和臨床實用性。

研究結果：DKD患病率為16.4%，風險預測模型包含5個預測因子：糖尿病病程、收縮壓（SBP）、白蛋白（ALB）、總膽固醇（TC）和胱抑素C（CysC）。ALB是超重/肥胖T2DM患者DKD的保護因子[OR=0.900，(95%CI：0.861~0.940)，P<0.001]。模型判別能力高，曲線下面積（AUC）為0.783（95%CI：0.743~0.822，P<0.001），與實際DKD發生率校準良好，內部驗證C指數為0.783，外部驗證為0.763。決策曲線分析表明該新列線圖具有臨床實用性。

研究結論：ALB可能是超重/肥胖T2DM患者DKD的保護因子。該風險預測模型可有效預測超重/肥胖T2DM患者的DKD風險，有助于早期干預。

靶向內皮的STING抑制劑滴眼液可減少缺血性視網膜病變中的視網膜新生血管形成

作者：文思穎，何學敏，王家忱，肖澤聰，陳燕銘

研究背景與目的：視網膜新生血管形成是增殖性糖尿病視網膜病變等缺血性視網膜病變的主要病理特征，最終導致視力下降甚至失明。目前的治療方法如激光光凝術和玻璃體內注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物具有侵入性且效果有限。因此，迫切需要探索便捷、非侵入性的療法，特別是滴眼液，以改善治療效果。

干擾素基因刺激因子（STING）的異常激活與視網膜血管疾病密切相關，并且在患有視網膜病變的視網膜內皮細胞（ECs）中高度富集。我們的研究旨在探討內皮細胞Sting在缺血性視網膜病變中的潛在作用，并開發裝載STING抑制劑、靶向內皮細胞的滴眼液以減輕視網膜新生血管形成。

研究方法：構建內皮細胞特異性Sting敲除小鼠，并進行氧誘導視網膜病變（OIR）處理。此外，將iRGD和TAT修飾的負載C-176的納米顆粒（I/T-C-NP）滴入OIR小鼠眼中。通過熒光素眼底血管造影和視網膜免疫熒光染色檢測血管迂曲和新生血管形成情況。

研究結果：在OIR小鼠視網膜血管內皮中檢測到STING的激活，敲除內皮細胞Sting可減輕血管迂曲和新生血管面積。I/T-C-NP能靶向血管內皮，抑制STING通路，并減輕視網膜新生血管形成。

研究結論：抑制內皮Sting可減少視網膜新生血管形成。

小結

陳燕銘教授團隊在第85屆ADA年會上披露的五項研究，以“機制創新-臨床轉化”為雙輪驅動，構建了糖尿病多器官并發癥防治的全鏈條研究體系。這一系列成果從分子病理機制解析到臨床預測模型構建，再到創新療法開發，形成了具有中國特色的糖尿病并發癥防治研究范式，不僅為國際代謝領域提供了“中國證據”，更通過多維度證據鏈推動了“早期篩查-精準干預”診療模式的革新。

專家簡介

陳燕銘教授

二級教授/主任醫師

博士生導師

• 中山大學附屬第三醫院副院長內分泌學科帶頭人

• 中山大學附屬第八醫院院長

• 中山大學糖尿病研究所所長/廣東省糖尿病防治重點實驗室主任

• 學術任職：中華醫學會內分泌學分會委員

• 中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會委員

• 廣東省醫學會內分泌學分會副主委、青委會主委

• 廣東省行業協會副會長、內分泌科管理分會主任委員

• 廣東省女醫師協會副會長、糖尿病專家委員會主委

• 研究領域：糖尿病及其血管并發癥、肥胖癥的臨床與機制研究、干細胞治療糖尿病；主持國家科技部重點研發計劃、國自然及省市重點項目15項；主編《實用肥胖癥治療學- “3+N”多學科精準診療》等專著3部。

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責任編輯丨小林

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