胰腺癌作為惡性程度最高的腫瘤之一，其五年生存率僅為13%左右，免疫治療耐藥是臨床面臨的主要挑戰。研究表明，代謝重編程和表觀遺傳改變在胰腺癌進展中起關鍵作用，但乳酸代謝產物如何通過表觀遺傳修飾調控腫瘤微環境免疫抑制的具體機制仍不清楚，特別是組蛋白乳酸化這一新型修飾在胰腺癌免疫逃逸中的作用尚未闡明。

2025年6月，復旦腫瘤醫院虞先濬、施思團隊在Gut雜志發表題為Histone lactylation-driven feedback loop modulates cholesterol-linked immunosuppression in pancreatic cancer的研究論文，創新性地提出“乳酸-H3K18la-ACAT2-MTCH2”正反饋循環驅動胰腺癌免疫抑制微環境的新機制，并開發首個ACAT2靶向PROTAC降解劑，為胰腺癌聯合免疫治療提供突破性策略。

為了研究胰腺癌中組蛋白乳酸化的作用，作者首先進行了全局乳酸化修飾組學分析，發現胰腺癌中 H3K18la修飾顯著上調且與不良預后相關。 實驗證實乳酸可劑量依賴性增強H3K18la，糖酵解抑制劑則降低其水平。通過CUT&Tag和RNA-seq聯合分析，作者發現H3K18la特異性富集于ACAT2基因啟動子區并激活其轉錄，揭示了乳酸代謝通過H3K18la表觀遺傳調控ACAT2表達的新機制。

接著，為了研究ACAT2的分子功能，作者通過免疫共沉淀和質譜分析，發現ACAT2與線粒體蛋白MTCH2相互作用，并能催化MTCH2的K100位點發生乙?；?，從而增強其穩定性。這些發現首次揭示ACAT2作為乙酰轉移酶對線粒體蛋白的翻譯后修飾調控作用。

進一步，為闡明ACAT2-MTCH2軸的代謝效應，作者進行了線粒體呼吸和乳酸測定實驗，發現ACAT2或MTCH2敲除可恢復線粒體氧化磷酸化能力，同時降低乳酸產量。機制上，ACAT2通過穩定MTCH2抑制線粒體功能并促進乳酸生成，增加的乳酸又進一步促進H3K18la介導的ACAT2轉錄，形成正反饋循環。該循環在胰腺癌細胞中持續放大，導致顯著的代謝重編程和乳酸積累，為腫瘤微環境酸化提供了分子基礎。

通過研究ACAT2對腫瘤微環境的調控，作者發現ACAT2敲除顯著減少M2型巨噬細胞浸潤，同時增加CD8+ T 細胞活性和腫瘤抑制效果。機制研究表明，ACAT2促進膽固醇合成并富集于小細胞外囊泡（sEVs）中，這些膽固醇sEVs被巨噬細胞內化后，通過激活PI3K/Akt/STAT3通路誘導M2型極化。體內實驗證實，阻斷sEVs生成或膽固醇攝取可逆轉ACAT2介導的免疫抑制，揭示了腫瘤細胞-免疫細胞間新的通訊方式。

最后， 基于ACAT2的促瘤機制，作者開發了特異性PROTAC降解劑AP1，可高效降解ACAT2并破壞其代謝-免疫調控網絡。在動物模型中，AP1單藥即顯示出顯著抗腫瘤效果，與抗PD-1聯用更可協同增強CD8+ T 細胞功能，延長生存期。

本研究揭示胰腺癌中乳酸驅動的組蛋白H3K18la修飾通過上調ACAT2形成代謝-表觀遺傳正反饋循環，促進膽固醇富集的小細胞外囊泡分泌，誘導M2型巨噬細胞極化并抑制CD8+ T 細胞功能，最終導致免疫抑制性腫瘤微環境，而靶向降解ACAT2可顯著增強抗PD-1治療效果。