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江南大學發表最新Cell子刊論文

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撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

鐵死亡(ferroptosis)是一種受調控的新型程序性細胞死亡形式,其特征在于鐵依賴性的磷脂過氧化,且與多種肝臟疾病密切相關。盡管共價抑制劑因其高效力和持久作用而備受關注,但目前尚無針對鐵死亡的特異性共價抑制劑。

2025 年 7 月 8 日,江南大學無錫醫學院/ 合肥綜合性國家科學中心大健康研究院黃億研究員、江南大學無錫醫學院馬寅初副教授等,在 Cell 子刊Cell Chemical Biology上發表了題為:Covalent inhibition of ACSL4 alleviates ferroptosis-induced acute liver injury 的研究論文。


ACSL4是脂質代謝中的關鍵酶,在脂質過氧化物的合成中發揮著重要作用。ACSL4 的異常激活會引發鐵死亡,因此,ACSL4 成為鐵死亡相關疾病的重要治療靶點。盡管其意義重大,但針對 ACSL4 抑制劑的研究,尤其是共價抑制劑的研究仍十分有限。

在這項最新研究中,研究團隊通過虛擬篩選和機制研究,確定了羅西替尼(Rociletinib,簡稱ROC,進入臨床試驗階段的 EGFR 抑制劑)是一種強大的鐵死亡抑制劑。

該研究表明,ROC 與 ACSL4 蛋白的第 170 位半胱氨酸共價結合,抑制其酶活性,從而抑制脂質過氧化和后續的鐵死亡。進一步實驗發現,ROC 能夠有效減輕小鼠模型中由鐵死亡介導的急性肝損傷。

該研究的核心發現:

  • 羅西替尼(ROC)通過靶向 ACSL4 抑制鐵死亡;

  • ROC 通過共價修飾 ACSL 的第 170 位半胱氨酸來抑制其酶活性;

  • 在小鼠模型中,ROC 通過阻斷鐵死亡來緩解急性肝損傷。


總的來說,這些發現確立了 ROC 作為直接靶向 ACSL4 的靶向共價抑制劑,通過抑制 ACSL4 酶活性來抑制鐵死亡,考慮到 ROC 是一種已經入臨床試驗階段的候選藥物,這一發現為鐵死亡相關疾病提供了有前景的治療策略。

論文鏈接

https://www.cell.com/cell-chemical-biology/abstract/S2451-9456(25)00199-0


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