撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

鐵死亡（ferroptosis）是一種受調控的新型程序性細胞死亡形式，其特征在于鐵依賴性的磷脂過氧化，且與多種肝臟疾病密切相關。盡管共價抑制劑因其高效力和持久作用而備受關注，但目前尚無針對鐵死亡的特異性共價抑制劑。

2025 年 7 月 8 日，江南大學無錫醫學院/ 合肥綜合性國家科學中心大健康研究院黃億研究員、江南大學無錫醫學院馬寅初副教授等，在 Cell 子刊Cell Chemical Biology上發表了題為：Covalent inhibition of ACSL4 alleviates ferroptosis-induced acute liver injury 的研究論文。

ACSL4是脂質代謝中的關鍵酶，在脂質過氧化物的合成中發揮著重要作用。ACSL4 的異常激活會引發鐵死亡，因此，ACSL4 成為鐵死亡相關疾病的重要治療靶點。盡管其意義重大，但針對 ACSL4 抑制劑的研究，尤其是共價抑制劑的研究仍十分有限。

在這項最新研究中，研究團隊通過虛擬篩選和機制研究，確定了羅西替尼（Rociletinib，簡稱ROC，進入臨床試驗階段的 EGFR 抑制劑）是一種強大的鐵死亡抑制劑。

該研究表明，ROC 與 ACSL4 蛋白的第 170 位半胱氨酸共價結合，抑制其酶活性，從而抑制脂質過氧化和后續的鐵死亡。進一步實驗發現，ROC 能夠有效減輕小鼠模型中由鐵死亡介導的急性肝損傷。

該研究的核心發現：

• 羅西替尼（ROC）通過靶向 ACSL4 抑制鐵死亡；

• ROC 通過共價修飾 ACSL 的第 170 位半胱氨酸來抑制其酶活性；

• 在小鼠模型中，ROC 通過阻斷鐵死亡來緩解急性肝損傷。

總的來說，這些發現確立了 ROC 作為直接靶向 ACSL4 的靶向共價抑制劑，通過抑制 ACSL4 酶活性來抑制鐵死亡，考慮到 ROC 是一種已經入臨床試驗階段的候選藥物，這一發現為鐵死亡相關疾病提供了有前景的治療策略。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-chemical-biology/abstract/S2451-9456(25)00199-0