導語

高質量的數據是AI驅動生命科學的重要瓶頸。近日，浙江大學郭國驥團隊在《Cell》發表最新研究，開發了超高通量單細胞染色質開放測序技術（UUATAC-seq），并構建跨物種單細胞深度學習模型（女媧CE），實現了調控序列的精準預測和疾病相關突變功能驗證，發現了跨物種的基因調控“語法”，為計算醫學提供了新的工具和思路。

7月10日（周四）19:00-21:00，我們特別邀請到郭國驥老師在第二期活動中分享這一最新研究成果。“AI驅動的計算醫學前沿：從科學發現到數字孿生”系列研討會由DAMO開發者矩陣與集智俱樂部聯合主辦，深入探討AI與生物醫學交叉的最新進展。

劉培源丨作者

論文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.020

AI正在深刻影響生命科學，尤其在多組學領域。過去幾年，AI算法在蛋白質結構預測（如AlphaFold）和基因功能解析（如Enformer）等方向上接連取得突破。然而，用AI實現生命系統的精準建模，依賴于覆蓋多物種、多細胞類型的高質量數據。在基因組與表觀基因組領域，這類數據的缺乏已成為制約AI深入理解基因調控機制的瓶頸。

其中有代表性的是細胞染色質的開放狀態數據。染色質開放狀態決定了DNA序列能否被轉錄因子等調控蛋白有效識別和結合，從而直接影響基因的表達與調控。因此，染色質可及性分析（如ATAC-seq）成為揭示基因組功能的重要技術手段，能夠幫助我們明確基因組中哪些區域處于染色質開放狀態。但目前單細胞水平的ATAC-seq（轉座酶可及染色質測序）技術，普遍存在通量低、靈敏度不足等問題，難以為AI模型提供充足且高質量的訓練數據。

浙江大學郭國驥團隊7月8日在《Cell》雜志發表的最新工作，回應了上述挑戰。團隊開發了UUATAC-seq（超高通量單核ATAC測序）技術，首次實現單日內構建跨物種的單細胞染色質圖譜。該研究基于新測序技術，進一步提出了深度學習模型NvwaCE（女媧CE），實現了跨物種、跨細胞類型的單細胞調控序列精準預測。這項研究不僅顯著提升了AI模型在基因調控領域的預測性能，也為后續研究提供了高質量的數據基礎與全新思路。

單細胞染色質測序新方法

具體而言，UUATAC-seq通過一種四輪條碼標記方法，實現了高效率、高精度的單細胞處理。與傳統單細胞測序方法相比，這一技術利用創新的雙端同型轉座酶切設計，大幅提高了對開放染色質區域DNA片段的捕獲效率。同時，利用溫控接頭轉換策略，在每一輪細胞混合與分組過程中精確加入新的條碼標簽，有效避免了細胞之間標簽的交叉污染。

圖1（原圖1A） UUATAC?seq 的實驗流程與“四輪池拆條碼”設計，高效完成單細胞染色質檢測。第一步，利用特殊的酶給每個細胞的DNA打上初始標簽條碼；第二步，細胞混合后，再給每個細胞添加一個獨特標簽；第三步，通過溫度控制的方式精確加入第三個標簽；最后一步，通過DNA擴增加入第四個標簽，完成單細胞水平的染色質分析。

基于這些改進，UUATAC-seq可在單日內完成對多個物種、數十萬細胞核的染色質可及性分析，數據質量和實驗通量顯著優于現有的單細胞測序技術，為后續AI模型的高效訓練提供了堅實的數據基礎。

基因調控“語法”的AI預測模型

在獲得高質量數據基礎上，郭國驥團隊進一步構建了一個強大的AI模型：NvwaCE（女媧CE）。該模型直接以DNA序列作為輸入，以單細胞（single-cell）甚至單核（single-nucleus）級別的分辨率精準預測染色質開放性，從而系統地解讀隱藏于基因組序列中的調控“語法”。

其中，CE 指順式調控元件（cis-regulatory element），即基因組中不直接編碼蛋白質、但能調控基因表達的功能序列。這些調控元件能夠決定哪些基因、何時何地被激活或關閉，從而控制細胞類型的多樣性。以往基因組AI模型大多側重于從DNA序列的相似性來預測功能。女媧CE則側重從DNA序列中直接學習染色質的開放狀態及其調控模式，而非簡單基于序列匹配。

這種策略使得女媧CE能夠有效識別跨物種的普適的調控序列語法，并由此揭示脊椎動物細胞功能調控中的通用規律。

具體而言，女媧CE模型采用了多任務深度學習架構（圖2），其核心結構由卷積網絡CNN與殘差網絡ResNeXt組成，能夠有效捕捉DNA序列中復雜的模式特征與多尺度信息。模型以固定長度（500 bp）的基因組序列為輸入，經卷積層和瓶頸層的特征壓縮后，最終輸出這段序列在數萬個單細胞核內處于染色質開放狀態（調控元件活躍）的概率。

圖2（原圖5A）女媧 CE 模型架構示意。

在性能評估中，女媧CE模型表現出卓越的預測能力，在不同物種的染色質開放狀態預測任務中均達到高精度（AUROC > 0.80，部分甚至達到0.99），明顯優于主流模型（如scBasset和Transformer）。更重要的是，即便對于未經過訓練的物種（如雞、壁虎、蠑螈、斑馬魚），模型依然具有很強的泛化預測能力。

這表明調控元件背后的“序列語法”遠比DNA序列本身更為保守，更揭示了脊椎動物基因調控的共性。此外，女媧CE還能自動識別出與神經、免疫、脂代謝等功能相關的序列模塊，不僅提高了預測準確度，也增強了模型的可解釋性。

功能驗證與精準醫學應用

這項研究進一步探索了女媧CE模型在實際生物醫學問題中的應用潛力，特別是在針對人類疾病相關非編碼調控元件的突變效應預測方面，評估了該模型的精準醫學價值。

團隊選取了361個已知與人類疾病密切相關的精細定位非編碼位點，逐一利用女媧CE模型進行突變功能效應預測，成功鑒定出265個具有明確功能影響的關鍵變異位點，明顯優于傳統方法。

團隊還利用基因編輯實驗，首次在人體細胞中驗證了完全由AI精準預測的疾病治療關鍵位點（胎兒血紅蛋白基因HBG1-68:A>G）。這為AI在臨床治療靶點設計中的應用提供了明確的實驗證據。

跨尺度與跨物種的研究前景

在這項工作中，研究團隊揭示了跨物種的調控序列共性規律。他們發現不同脊椎動物的基因組中，調控元件數量隨著基因組規模的擴增而穩定增加（圖3），但每個調控元件自身的長度則相對穩定。這意味著在不同物種之間可能存在某種普遍的、內在的調控設計原則。

圖3（原圖4F）展示了脊椎動物基因組規模（Genome size）與候選順式調控元件數量（Number of cCREs）之間顯著的線性關系，揭示了不同物種基因組中，調控元件數量隨基因組規模擴增而穩定增加的規律。

如何在物種、組織、細胞類型等不同生命尺度之間發現普適規律，一直是生命科學的重要挑戰，也是系統科學的主戰場，更是當前AI for Science的主要靶標。

近兩年來，一系列新興AI方法，均嘗試以不同的策略和尺度來解碼生命系統的功能信息。例如，Evo 2模型從基因組序列的宏觀尺度，嘗試用大規模參數模型來統一不同種類的序列信息；而ChromBPNet則致力于細致刻畫堿基尺度上的調控序列與染色質狀態的關系。但這些工作普遍受到訓練數據尺度與類型的限制，難以從根本上解決“單細胞—全基因組”這一交叉尺度問題。

在此背景下，女媧CE模型的突破，不依賴于ENCODE（DNA元件百科全書計劃）的復雜數據體系，就能夠實現單細胞水平的序列功能預測，并且理解大量隱藏的特異性調控規則。

總之，郭國驥團隊的最新工作，為全面解讀基因組語言和建立數字生命模型，奠定了更實的基礎。尤其是女媧CE模型在跨物種泛化預測和非編碼變異功能驗證中的成功，有望加速精準醫學和合成生物學發展，進一步打開AI for Science的想象空間。

AI驅動的計算醫學前沿研討會

生命科學與醫學領域正經歷著深刻的智能革命。大語言模型與多智能體技術快速發展，正在推動形成計算醫學（Computational Medicine）新范式，為精準醫療、疾病診斷和健康管理開辟全新路徑。AI驅動的計算醫學在自主探索、跨尺度數據融合、個體建模與數字孿生等方面快速發展，然而跨學科合作與方法論整合仍是重要挑戰。

為此，DAMO開發者矩陣（由阿里巴巴達摩院和中國互聯網協會聯合發起）與集智俱樂部共同主辦，邀請多位國內外前沿學者與業界專家分享交流。系列研討會將系統梳理計算醫學與AI交叉領域的最新進展，自2025年7月6日（周日）開始，共5大議題分享與討論。歡迎相關研究、應用領域的朋友報名參加，共同推動生命科學與醫療健康的智能未來！

本活動免費報名，實行審核入群制，請填寫信息后入群參與交流并獲得每期活動信息。

詳情請見：

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