射血分數降低的心衰（HFrEF）作為全球心血管疾病患者死亡及再住院的主要原因之一，指南導向的藥物治療（GDMT）的充分實施是改善患者預后的核心策略。STRONG-HF研究揭示，快速強化GDMT藥物劑量對于提升心衰患者的預后有重要意義。然而，真實世界數據顯示，GDMT目標劑量達標情況并不理想，其主要原因除了GDMT治療相關的低血壓和腎功能受損以外，臨床治療慣性是重要因素之一。維立西呱作為全球首個可溶性鳥苷酸環化酶（sGC）刺激劑，其傳統劑量需逐步遞增（2.5mg/d→5mg/d→10mg/d），但近期發表于《European Journal of Heart Failure》雜志的VELOCITY研究首次探索直接以5mg/d起始的可行性。該研究顯示，93.4%的患者能夠耐受這一簡化方案，且安全性良好，該研究為縮短滴定周期、提升目標劑量達標率提供了循證支持。我們邀請了首都醫科大學附屬北京安貞醫院孫藝紅教授對其進行解讀，旨在為優化HFrEF患者的GDMT治療提供參考。

專家簡介

孫藝紅 教授

首都醫科大學附屬北京安貞醫院

• 主任醫師，博導

• 首都醫科大學附屬北京安貞醫院心臟內科重癥中心主任

• 中華醫學會心血管病學分會心力衰竭學組委員

• 中國醫師協會心血管病分會血栓學組委員

• 中國醫師協會心臟重癥專業委員會委員血栓學組副組長

• 北京醫學會心血管病分會重癥學組副組長

• 中國醫師協會檢驗分會心血管病專家委員會副主任委員

• 歐洲心臟病學學會委員（FESC）

• 美國心臟病學院委員（FACC）

多數HFrEF患者未能接受目標劑量藥物治療，臨床治療慣性是亟需改善的主要問題之一

研究表明，在使用血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ACEI/ARB）和β受體阻滯劑治療的HFrEF患者中，與低于推薦劑量50%的患者相比，使用劑量達到≥100%患者的死亡和/或心衰住院風險更低1。多項國內外權威指南均建議將每種基于循證的HFrEF藥物滴定至臨床試驗驗證的目標劑量，并根據耐受情況進行調整2。

然而，GDMT滴定至目標劑量過程較為繁瑣，大多數藥物需經過1至3次甚至多次劑量調整，即使在積極滴定和密切監測的條件下，仍需至少平均6個月時間才能達到最佳劑量。在真實世界臨床實踐中，這一過程可能進一步延長至9個月甚至更久（圖1）。滴定過程較長會導致治療延遲，可能使心衰病情在等待中持續進展，進而心衰加重，導致患者預后更差3。此外，隨著治療時間延長，頻繁調整藥物劑量或需多次隨訪滴定會增加用藥復雜度，導致患者依從性逐漸下降，增加患者不良結局風險。

圖1 GDMT滴定至目標劑量的步驟

真實世界證據表明，HFrEF患者中GDMT的實施并不理想，絕大多數HFrEF患者的藥物未達到目標劑量，且很少有患者隨訪期間接受劑量增加。僅17%的患者能達到指南推薦的ACEI/ARB劑量，13%的患者能達到指南推薦的β受體阻滯劑劑量，29%的患者能達到指南推薦的鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）劑量4。患者未能接受GDMT的主要原因包括：GDMT的目標劑量可能在臨床實踐中難以實施或患者難以耐受、患者的偏好和/或不能承擔較高的醫療費用。此外，研究顯示，臨床治療慣性是患者未能接受GDMT的主要原因5。

優化起始劑量破解心衰臨床治療慣性，加速目標劑量達標

臨床慣性指在任何疾病的診斷、預防或治療過程中出現的慣性，因此，可分為三類：診斷慣性、預防慣性和治療慣性6。臨床慣性在日常實踐中十分常見，可能與醫生、患者或醫療保健相關。治療慣性被定義為“臨床醫生未根據現行最佳實踐指南及時啟動、升級或降級治療，導致未能達到或維持治療目標及實現疾病控制”，影響患者預后及臨床結局6。

簡化藥物滴定步驟可改善GDMT的實施，并提高患者達到目標劑量的可能性，以克服HFrEF患者管理中面臨的臨床治療慣性困境2。以沙庫巴曲纈沙坦為例，研究表明，采用低劑量起始治療的HFrEF患者，在前六個月內通常不會嘗試增加劑量，而起始使用最大劑量沙庫巴曲纈沙坦的患者依從性較好7。該研究為其他GDMT藥物調整起始劑量、簡化藥物滴定步驟提供了思路。

維立西呱的劑量探索性Ⅱ期研究SOCRATES-REDUCED試驗顯示，維立西呱存在劑量-反應關系，10mg維立西呱組與安慰劑組之間的N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平存在顯著差異8。基于此，維立西呱推薦起始劑量為2.5mg/d，治療2周后增至5mg/d，繼續治療2周后進一步增至10mg/d的目標劑量。在剛結束的2025年歐洲心臟病學會心衰協會年會暨世界急性心衰大會（ESC-HFA 2025）上，公布了美國一項大型研究結果，起始5mg/d的維立西呱劑量是隨訪期間達到10mg目標劑量的最強預測因素9。若能在保證患者安全的情況下直接以5mg起始治療，則可幫助更多患者更快達到10mg/d的目標劑量。因此，VELOCITY研究旨在評估HFrEF患者以維立西呱5mg為起始劑量治療的耐受性和安全性，以探索使用維立西呱的HFrEF患者是否能夠更快地達到維立西呱目標劑量。

VELOCITY研究充分驗證維立西呱起始5mg/d的耐受性，或能有效簡化滴定步驟

1. 研究方法

VELOCITY研究納入106例左室射血分數（LVEF）<45%，收縮壓（SBP）≥100 mmHg，且已經充分接受GDMT治療的慢性心衰患者，其中近期有/無心衰加重的患者比例為1:1。患者接受維立西呱5mg/d起始劑量治療，如能耐受持續服用該劑量治療2周。主要終點為維立西呱5mg/d起始治療的耐受性，定義為在基線至第14天期間完成2周治療周期，且最多中斷1日、未發生中重度癥狀性低血壓。次要終點為完成兩周的治療，無任何與維立西呱相關的不良事件；以及在治療期間持續接受維立西呱治療，或暫時中斷后重新開始治療。

2. 研究結果

總體而言，93.4%的患者在維立西呱起始5mg/d后達到了主要耐受性終點，其中近期心衰加重（WHF）組為90.6%，非WHF組為96.2%2。

圖2 VVELOCITY研究接受維立西呱治療的患者達到主要耐受性終點和次要安全性終點的比例

在VELOCITY研究中，接受維立西呱5mg起始劑量的患者，從基線至第14d，SBP下降情況與VICTORIA研究中維立西呱2.5mg起始劑量相似。考慮到在許多心衰臨床試驗驗中，被隨機分配到安慰劑的患者常常會出現SBP降低，如果進行了安慰劑校正，差異可能會進一步減少2。

研究期間共發生了14例治療期間出現的不良事件（TEAE），除1例外，其余均為輕度至中度。有4例因TEAE停藥，其中兩例為癥狀性低血壓，研究期間未發生任何死亡事件2。

3. 研究結論

研究結論顯示：在已經充分接受GDMT治療的LVEF＜45%且SBP≥100 mmHg的慢性HFrEF患者中，無論近期是否有心衰加重，超過90%的患者可安全耐受維立西呱5mg/d起始治療方案。結合先前維立西呱研究的安全性和耐受性數據，VELOCITY研究提示，對于近期無低血壓的患者，維立西呱的起始劑量可考慮為5mg/d，而非2.5mg/d2。

簡化治療方案有助于克服臨床治療慣性，應進一步探索心衰治療優化路徑

盡可能長期維持足量GDMT，及時調整藥物治療方案是心衰長期管理的核心，臨床治療慣性是導致GDMT的使用不足的重要影響因素，仍是當前心衰規范化管理中亟待解決的關鍵問題。維立西呱作為sGC刺激劑的代表藥物，憑借其獨特的作用機制，不僅能顯著降低患者心衰住院或心血管死亡的風險，還可促進GDMT優化，提高“新四聯”藥物使用的比例和劑量。德國一項真實世界研究顯示，維立西呱治療后，患者GDMT使用比例上升，其中鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）增幅最大，從51%增至73%，血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）的使用比例從56.6%增至67.0%，接受GDMT四種藥物的患者比例從29%增至44%10。

近期發表的VELOCITY研究首次驗證了在HFrEF患者中以維立西呱5mg/d為起始劑量的耐受性，超90%的患者完成兩周的治療且中斷治療≤1d，且無中、重度癥狀性低血壓，為縮短滴定周期、提升目標劑量達標率提供了循證支持2。這一成果不僅突破了傳統劑量遞增模式，也為更新臨床實踐指南提供了關鍵數據。同時有效簡化了臨床治療方案，可幫助患者更快滴定，克服臨床治療慣性，有助于患者獲取更好的預后。該研究證實，對于血壓不高的HFrEF患者，維立西呱對于多數患者具有較好的耐受性，應達到目標劑量。

參考文獻：

1. Ouwerkerk W, et al. Determinants and clinical outcome of uptitration of ACE-inhibitors and beta-blockers in patients with heart failure: a prospective European study. Eur Heart J. 2017 Jun 21;38(24):1883-1890.

2. Greene SJ, et al. Safety and tolerability of a 5?mg starting dose of vericiguat among patients with heart failure: The VELOCITY study. Eur J Heart Fail. 2025 May 19.

3. Gracia E, Hamid A, Butler J. Timely Management of New-Onset Heart Failure. Circulation. 2019 Aug 20;140(8):621-623.

4. Teng TK, et al. Prescribing patterns of evidence-based heart failure pharmacotherapy and outcomes in the ASIAN-HF registry: a cohort study. Lancet Glob Health. 2018 Sep;6(9):e1008-e1018.

5. Greene SJ, et al. Physician-Reported Reasons for Not Initiating Guideline-Directed Medical Therapy for Heart Failure. JACC Heart Fail. 2024 Dec;12(12):2120-2122.

6. Raveendran AV. Clinical Inertia: A Wider Perspective and Proposed Classification Criteria. Indian J Endocrinol Metab. 2023 Jul-Aug;27(4):296-300.

7. Norberg H, Bergdahl E, Lindmark K. Safety and Tolerability of Initiating Maximum-Dose Sacubitril-Valsartan in Patients on Target Dose Renin-Angiotensin System Inhibitors. Cardiovasc Ther. 2019 Aug 1;2019:6745074.

8. Gheorghiade M, et al. Effect of Vericiguat, a Soluble Guanylate Cyclase Stimulator, on Natriuretic Peptide Levels in Patients With Worsening Chronic Heart Failure and Reduced Ejection Fraction: The SOCRATES-REDUCED Randomized Trial. JAMA. 2015 Dec 1;314(21):2251-62.

9. M Senni, et al. Factors influencing the up-titration to 10 mg target dose of vericiguat: data from a large observational cohort-study in the US. ESC-HFA 2025.

10. Kerwagen F, et al. Real-world characteristics and use patterns of patients treated with vericiguat: A nationwide longitudinal cohort study in Germany. Eur J Clin Pharmacol. 2024 Jun;80(6):931-940.