999元/支的國產(chǎn)九價(jià)啥也不是，499元/支的國產(chǎn)九價(jià)我只能稱它為國產(chǎn)之光。

國產(chǎn)九價(jià)價(jià)格出來后，一些內(nèi)心恐懼者明顯坐不住了，或留言或私信問候讓作者看一下兩家說明書再說話。OK，求仁得仁現(xiàn)在加班把它整出來了。ps：廠家低素質(zhì)員工勿入，如果看完本文還嘴硬，那請(qǐng)自便。本文約6000字，閱讀需時(shí)約10分鐘。

1.表達(dá)系統(tǒng)（其實(shí)沒什么好說的，只是為了不漏內(nèi)容）

國產(chǎn)九價(jià)是大腸埃希菌，它最大優(yōu)勢是作為原核細(xì)胞生長速度最快，能發(fā)揮細(xì)胞工廠的極限產(chǎn)能，從而降低成本，廣泛用于胰島素、生長激素等蛋白類藥物生產(chǎn)。但它在生產(chǎn)疫苗抗原蛋白時(shí)卻存在一個(gè)專利壁壘——不經(jīng)基因改造，它表達(dá)的蛋白毫無“個(gè)性”（缺乏翻譯后修飾）。

目前這個(gè)專利壁壘掌握在廈門大學(xué)手里，解決了這個(gè)問題之后它就幾乎全身都是優(yōu)點(diǎn)。這是國產(chǎn)九價(jià)能做到499元/支的底氣，也是曾經(jīng)GSK愿意免費(fèi)提供自己的專利佐劑技術(shù)并額外花費(fèi)1.34億歐元購買的東西。

進(jìn)口九價(jià)是釀酒酵母菌，作為真核細(xì)胞其好處是它可以自己進(jìn)行翻譯后修飾，且蛋白產(chǎn)量也較高、不含內(nèi)毒素，方便工業(yè)純化，很適合用于疫苗抗原生產(chǎn)。要說和大腸埃希菌的成本差了多少，其實(shí)并沒有我們想象的那么高。因?yàn)檫M(jìn)口九價(jià)采取的是國內(nèi)代理商模式，要養(yǎng)活6000人的銷售團(tuán)隊(duì)，所以成本自然就上來了。

在FDA批準(zhǔn)的說明書版本里提到，如果接種者對(duì)酵母菌或其成分有嚴(yán)重過敏史（allergic reactions to yeast這個(gè)總會(huì)翻譯吧？），應(yīng)避免接種GARDASIL 9疫苗（https://www.fda.gov/media/90064/download?attachment）。但在國內(nèi)的說明書上只提到疫苗成分過敏者禁用，未標(biāo)注酵母菌過敏風(fēng)險(xiǎn)。

2.注冊(cè)分類

根據(jù)生物制品注冊(cè)分類規(guī)定（https://www.ccfdie.org/zryyxxw/zxdt/webinfo/2020/07/1592159028638955.htm），國產(chǎn)九價(jià)是2.2類，是指具有重大技術(shù)改進(jìn)的疫苗，主要是使用了大腸埃希菌進(jìn)行表達(dá)，同時(shí)升級(jí)了抗原種類。進(jìn)口九價(jià)是3.1類，是境外生產(chǎn)的境外已上市、境內(nèi)未上市的疫苗申報(bào)上市。兩者都不是仿制藥，當(dāng)然疫苗注冊(cè)分類時(shí)也沒有這一說。新華社和央媽也都定性了：打破國外壟斷，獨(dú)立自主供應(yīng)。

目前上市的所有HPV疫苗（甚至GSK和沃森等）使用的核心專利都是已故華裔科學(xué)家周健和同事伊恩弗雷澤的病毒樣顆粒（VLPs）技術(shù)，這是HPV疫苗有效的核心所在，目前沒有任何預(yù)防性的HPV疫苗可以邁過這個(gè)坎去憑空研發(fā)。

其他所謂的研發(fā)就是通過臨床試驗(yàn)測試使用什么系統(tǒng)表達(dá)、配比配料問題，這就好比你知道米飯只有放在鍋里加熱會(huì)熟，但用哪個(gè)鍋、加多少水、添多少柴、煮多久卻需要自己嘗試。

國產(chǎn)九價(jià)和進(jìn)口九價(jià)都開展了1~3期臨床試驗(yàn)，尤其是都開展了上市所必須的保護(hù)效力試驗(yàn)，區(qū)別是國產(chǎn)九價(jià)的臨床試驗(yàn)對(duì)象只驗(yàn)證了中國女性（正常程序獲批上市），進(jìn)口九價(jià)則只驗(yàn)證了境外女性（附條件獲批上市）。

3.疫苗成分

兩款疫苗的抗原含量配比完全一致，也就是起關(guān)鍵作用的含量配比完全一致，9種型別的總含量為270ug。但在國產(chǎn)九價(jià)和進(jìn)口九價(jià)的頭對(duì)頭研究中發(fā)現(xiàn)，國產(chǎn)九價(jià)（420ug）的佐劑含量低于進(jìn)口九價(jià)（500ug），佐劑也是增強(qiáng)免疫反應(yīng)的一個(gè)重要組成部分。所以總體上來說，兩款疫苗具有可比性，甚至從佐劑角度可能后者還占了些便宜。

有人會(huì)說：國產(chǎn)九價(jià)還是抄襲了進(jìn)口九價(jià)的抗原配方。這沒辦法，已經(jīng)走出來的大路我不走，我非要自己再開一條路出來嗎？（除非使用專利佐劑，但GSK和萬泰生物的合作已經(jīng)停了） 如果抗原含量高了，那最后得出來國產(chǎn)九價(jià)免疫反應(yīng)更好就沒有可比性。如果抗原低了，最后得出來國產(chǎn)九價(jià)效果不行也不公平。

4.適用人群

國產(chǎn)九價(jià)目前還只能用于9-45歲女性接種，進(jìn)口九價(jià)除此之外還增加了16-26歲男性。當(dāng)然這不是因?yàn)楫a(chǎn)品質(zhì)量和效果的問題，而是法律制度的限制。

目前HPV尚未對(duì)我國男性造成大的公共衛(wèi)生問題（中國男女肛門癌發(fā)病率約為宮頸癌的1/10，還要分出男女，并且并非所有都與HPV有關(guān)），目前男性接種HPV疫苗的目的主要是幫助女性更快預(yù)防相關(guān)癌癥。

挪威有研究發(fā)現(xiàn)，男女均達(dá)到71%的接種率帶來的健康獲益和成本效益都不如直接只將女性接種率提升至90%，而目前罕有國家能夠達(dá)到71%的男性接種率。499元/劑的國產(chǎn)九價(jià)不正是為了90%的女性目標(biāo)去的嗎？

此外，由于國產(chǎn)九價(jià)已經(jīng)在開展申報(bào)上市所必須的男性III期保護(hù)效力試驗(yàn)了，未來國產(chǎn)九價(jià)大概率會(huì)獲批9-45歲男性接種。由于進(jìn)口九價(jià)申報(bào)所用數(shù)據(jù)為境外數(shù)據(jù)，據(jù)作者查詢境外目前無27歲以上男性使用的先例，所以未來能否獲批擴(kuò)齡到9-45歲尚未可知。

換句話說：現(xiàn)在國產(chǎn)九價(jià)是不能用于男性接種，但未來國產(chǎn)九價(jià)可用于9-45歲男性接種。而進(jìn)口九價(jià)雖然能用于男性接種，但估計(jì)只能用于16-26歲接種。

5.作用用途

進(jìn)口九價(jià)在【作用和用途】上占了沒有先例的優(yōu)勢，在附條件上市時(shí)由于沒有國內(nèi)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可以參考，所以就幾乎是直接把國外那一套拿了過來。

適應(yīng)癥依從的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)也用的是一部分東亞人群數(shù)據(jù)，這一人群占整個(gè)III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的4%-5%。原則上還要補(bǔ)充境內(nèi)女性III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，后來在擴(kuò)齡時(shí)也補(bǔ)充了1990例9-45歲的中國女性免疫原性數(shù)據(jù)。

而國產(chǎn)九價(jià)的【作用與用途】寫法看起來有不完整的地方。為什么沒有寫預(yù)防CIN2+和宮頸癌？說明書這里也寫了，因?yàn)閿?shù)據(jù)還沒有完全揭盲，還在繼續(xù)觀察中。現(xiàn)在用了導(dǎo)致疾病的“因”來申報(bào)上市，而距離“因”所致的“果”還需要很長時(shí)間。其實(shí)這沒有什么問題，只是讓各方責(zé)任都少一些罷了。

而明明使用的持續(xù)感染申報(bào)上市的，但為何只表述為獲得了針對(duì)7種高危型別的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)？是它不能預(yù)防HPV持續(xù)感染嗎？這個(gè)問題很重要，否則這就是個(gè)二價(jià)疫苗了。ps：當(dāng)然雖然寫了HPV16/18預(yù)防的病變，但九價(jià)臨床也沒有獲得病變數(shù)據(jù)，用的是橋接二價(jià)的數(shù)據(jù)。

很明顯不是。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)已經(jīng)很好了，預(yù)防7種高危型宮頸部位和宮頸部位的保護(hù)效力都＞98%。如果采用包含6個(gè)月持續(xù)感染這一更嚴(yán)格數(shù)據(jù)（每6個(gè)月采樣1次連續(xù)3次采樣），甚至可以說是100%。為什么會(huì)這樣？ps：這個(gè)12個(gè)月持續(xù)感染不是只能預(yù)防12個(gè)月，而是整個(gè)臨床期每6個(gè)月或12個(gè)月就要測一次。

查詢了藥監(jiān)局藥審中心的指導(dǎo)文件，才發(fā)現(xiàn)應(yīng)該是指導(dǎo)文件在制定時(shí)出現(xiàn)了紕漏：文件沒有明確持續(xù)感染這一適應(yīng)癥要不要寫，也沒有明確HPV6/11這兩個(gè)低危型的持續(xù)感染是否可以往上寫（只有到了尖銳濕疣這種臨床終點(diǎn)才寫）。由于藥監(jiān)最近逢多事之秋，所以感情這一波估計(jì)是被指導(dǎo)文件從“嚴(yán)”處理了（法無允許皆從嚴(yán)）。

而這是國內(nèi)開展臨床試驗(yàn)申報(bào)上市的通病，就像MSD自己的進(jìn)口四價(jià)，辛辛苦苦在國內(nèi)開展了III期效力試驗(yàn)，但由于無法獲得針對(duì)HPV6/11的持續(xù)感染和生殖器疣的病例數(shù)，最終獲批的適應(yīng)癥還不如沒有在國內(nèi)開展III期臨床試驗(yàn)的進(jìn)口九價(jià)，進(jìn)口九價(jià)起碼還是說能預(yù)防HPV6/11持續(xù)感染。然而，似乎沒有人質(zhì)疑四價(jià)不能預(yù)防生殖器疣。

而由于從HPV持續(xù)感染到宮頸癌需要的時(shí)間太久了，如果新增一些其他型別，那新增型別的發(fā)病率又太低了，無疑會(huì)把這一時(shí)間拖的更久。但是又時(shí)不我待，進(jìn)口貴是事實(shí)，老百姓喜歡九價(jià)也是事實(shí)。所以使用了持續(xù)感染作為臨床終點(diǎn)申報(bào)上市。

進(jìn)口九價(jià)適應(yīng)癥已經(jīng)獲批在前（2018年），指導(dǎo)文件在后（2023年），當(dāng)然不可能把適應(yīng)癥收回來。

話又說回來，四價(jià)流感疫苗也不可能在一個(gè)流感季測試到對(duì)4個(gè)型別的保護(hù)效力（通常一個(gè)流感季只有1-2個(gè)流行株而已），但并不妨礙它可以說自己能夠預(yù)防4種流感病毒型別引起的感染。

6.保護(hù)效力試驗(yàn)

今年CDE發(fā)布的《疫苗臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》明確指出，保護(hù)效力是評(píng)價(jià)疫苗有效性的直接證據(jù)和金標(biāo)準(zhǔn)。（https://www.cde.org.cn/zdyz/opinioninfopage?zdyzIdCODE=3e23108aa065ae187ffb353794f7b1d4#） 2023年CDE發(fā)布的《人乳頭瘤病毒疫苗臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》指出，中國國情不同（大齡女性第2個(gè)感染高峰），直接驗(yàn)證大齡女性的保護(hù)效力是必要的。（https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/f1623a35ec967425dd37b2bb8bcac3b5）目前國產(chǎn)九價(jià)的保護(hù)效力試驗(yàn)驗(yàn)證的是18-45歲，進(jìn)口九價(jià)國外驗(yàn)證的16-26歲（無大齡女性），國內(nèi)開展的包括大齡女性的臨床試驗(yàn)只驗(yàn)證了免疫原性。（也沒有妨礙進(jìn)口九價(jià)說自己能夠預(yù)防大齡女性宮頸癌）

大齡女性有效性和年輕女性有區(qū)別嗎？既往只看免疫原性（抗體水平）就發(fā)現(xiàn)了年齡越大抗體水平越低的現(xiàn)象，所以推薦9-14歲接種2針就夠了，成年女性卻需要3針。進(jìn)口四價(jià)的III期保護(hù)效力試驗(yàn)顯示，在此前沒有感染HPV的女性中，35-45歲女性預(yù)防持續(xù)感染的保護(hù)效力低于24-34歲的女性（88.6%vs. 91.8%）。真實(shí)世界的研究數(shù)據(jù)就更不用說了。

換言之，進(jìn)口九價(jià)的適應(yīng)癥確切來說應(yīng)該是適用于16-26歲，27歲以上女性的有效性證據(jù)有待進(jìn)一步完善。而國產(chǎn)九價(jià)驗(yàn)證18-45歲保護(hù)效力，但要解釋清楚持續(xù)感染能否可以和CIN2一樣，可以作為臨床替代終點(diǎn)的問題。

此外有趣的是，國產(chǎn)九價(jià)這次沒有使用理想狀態(tài)下的PPS或PPE人群，而是使用了mITT人群。或許是因?yàn)椴±龜?shù)受限，只能使用mITT人群。PPS/PPE是理想狀態(tài)下臨床試驗(yàn)的接種情況，分析之前必須排除已經(jīng)感染疫苗型別的女性、必須要打完3針、必須要從全程打完后的1個(gè)月（抗體峰值期）開始評(píng)價(jià)保護(hù)效力等。

mITT人群其實(shí)更接近現(xiàn)實(shí)接種情況，它包含了沒有打完3針的女性（有的打了1針、有的打了2針，抗體水平也不一），評(píng)價(jià)保護(hù)效力的起點(diǎn)是從打完當(dāng)日開始，而這個(gè)時(shí)候其實(shí)距離抗體濃度峰值還差一個(gè)月。

盡管如此，國產(chǎn)九價(jià)mITT人群預(yù)防12個(gè)月持續(xù)感染的保護(hù)效力仍然達(dá)到了100%。

進(jìn)口九價(jià)說明書里納入的保護(hù)效力試驗(yàn)，在使用PPE人群評(píng)估疫苗保護(hù)效力時(shí)發(fā)現(xiàn)，有1例CIN2突破病例，有23例12個(gè)月持續(xù)感染突破病例。

7.持續(xù)感染問題（對(duì)這部分有疑惑的可以細(xì)嚼慢咽）

什么是金標(biāo)準(zhǔn)？打仗的金標(biāo)準(zhǔn)200年前是“大刀長矛”，100年前是“洋槍洋炮”，現(xiàn)在是“航母導(dǎo)彈”。

預(yù)防宮頸癌的有效性有金標(biāo)準(zhǔn)嗎？預(yù)防CIN2病變是嗎？查閱了許多國際指南共識(shí)，沒有找到這句話表述，似乎只是一篇綜述的口水話，這篇綜述講的是HPV疫苗預(yù)防口咽癌的事兒，雖然肯定了CIN2的價(jià)值，但也沒否定持續(xù)感染的優(yōu)點(diǎn)和意義。

這就好像是說預(yù)防新冠重癥（CIN2+）是金標(biāo)準(zhǔn)一樣，那我輕癥（持續(xù)感染）被拉走了還要夸一句這個(gè)疫苗真不錯(cuò)嗎？疫苗不是免疫球蛋白，無法直接預(yù)防感染，所以能夠預(yù)防住持續(xù)感染就已經(jīng)不錯(cuò)了。作者都不知道預(yù)防重癥和CIN2有什么好驕傲的……

為什么后來全球那么多高校和研究機(jī)構(gòu)前赴后繼的研發(fā)能夠預(yù)防感染的新冠疫苗但卻最終都折戟沉沙？須知道預(yù)防感染才是最難的。

否定HPV持續(xù)感染，就等于一邊說宮頸癌和HPV沒有關(guān)系，一邊又自欺欺人說自己的HPV疫苗能預(yù)防宮頸癌。

持續(xù)感染能不能用作臨床終點(diǎn)？這一點(diǎn)可能關(guān)系到499元/支值不值的花的問題。事實(shí)上在查閱大量資料（尤其是指南共識(shí)文件）后發(fā)現(xiàn)，使用持續(xù)感染早已經(jīng)是國際共識(shí)：完全可以，而且優(yōu)勢更明顯。

當(dāng)然CDE的指導(dǎo)文件還是比較謹(jǐn)慎：只有迭代疫苗可以使用，起碼你是有第一代疫苗持續(xù)感染和CIN2都驗(yàn)證了的，而且兩者的結(jié)果高度一致。第一代國產(chǎn)二價(jià)無疑是經(jīng)過了十幾年研發(fā)、幾年幾千萬支的應(yīng)用，海外與應(yīng)用了近20年的進(jìn)口四價(jià)疫苗的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)也顯示了更好的免疫原性。

之所以之前使用CIN2+作為主要臨床終點(diǎn)，還要從2001年的FDA指導(dǎo)文件說起。因?yàn)楸藭r(shí)還有相當(dāng)一部分人在糾結(jié)HPV和宮頸癌的因果關(guān)聯(lián)（1995年才公開確認(rèn)，多少個(gè)致癌型別還沒研究透徹），畢竟我沒有100%的把握說HPV和宮頸癌的關(guān)聯(lián)，但我憑多年醫(yī)療經(jīng)驗(yàn)還是知道CIN2+的下一步就是宮頸癌的。如果HPV和宮頸癌的關(guān)系沒那么密切，那到了CIN2+我也可以及時(shí)為患者治療，不至于發(fā)展為生存率不高的宮頸癌。

但很快，2002年MSD先開發(fā)的一款單價(jià)HPV16型的HPV疫苗臨床試驗(yàn)，就使用了持續(xù)感染作為主要臨床試驗(yàn)終點(diǎn)。彼時(shí)就發(fā)現(xiàn)，預(yù)防持續(xù)感染和預(yù)防宮頸病變的保護(hù)效力均為100%。

后來隨著大型前瞻性證據(jù)的收集和完善，兩者之間的關(guān)系被最終確認(rèn)不再動(dòng)搖。2006年時(shí)世界衛(wèi)生組織的技術(shù)指南就提出，如果要研發(fā)第2代HPV疫苗，使用12個(gè)月持續(xù)感染就夠了，12個(gè)月持續(xù)感染和CIN2+的結(jié)果基本一致——即如果預(yù)防12個(gè)月持續(xù)感染的效果是100%，那預(yù)防CIN2+的效果也是100%。

翻譯成人話：10年前，CIN2+被推薦為疫苗效力的主要臨床終點(diǎn)。然而，我們的知識(shí)體系已經(jīng)顯著得到了增長。

后來我國宮頸癌防治的泰斗喬友林教授回國開展宮頸癌防治工作，眼見國內(nèi)宮頸癌形勢嚴(yán)峻卻沒有疫苗可用，于是和國內(nèi)宮頸癌領(lǐng)域的頂級(jí)專家組成了一個(gè)HPV疫苗有效性評(píng)價(jià)的專家組。專家組在2013年的時(shí)候出了一個(gè)專家共識(shí)《有關(guān)人乳頭瘤病毒預(yù)防性疫苗臨床試驗(yàn)有效性評(píng)估的專家共識(shí)》，共識(shí)明確提到：HPV疫苗是通過預(yù)防HPV持續(xù)感染發(fā)揮保護(hù)作用的，持續(xù)感染可以作為HPV疫苗臨床試驗(yàn)的替代性終點(diǎn)。這就把預(yù)防性疫苗和治療性疫苗區(qū)分開了，所以如果再去強(qiáng)調(diào)什么CIN2是金標(biāo)準(zhǔn)之類的話，無疑是在混淆視聽故意讓公眾相信它可以治療病變。

再后來隨著證據(jù)的完善，世界衛(wèi)生組織在2016年又更新了新的指南，再次確認(rèn)第二代HPV疫苗可以使用持續(xù)感染作為臨床替代終點(diǎn)，這次更大膽的認(rèn)為6個(gè)月以上持續(xù)感染就可以。

如果把宮頸比喻為要守護(hù)的公主，HPV病毒比喻成為搶奪公主的強(qiáng)盜，CIN2就是強(qiáng)盜爬到了城堡的城墻上，持續(xù)感染就是強(qiáng)盜翻過了最外圍的護(hù)城河。如果強(qiáng)盜止步于護(hù)城河外，又怎么可能搶奪到住在城堡里的公主呢？相反，如果有1個(gè)強(qiáng)盜（1例CIN2）爬到了城堡的城墻上，那么一定有更多強(qiáng)盜（23例持續(xù)感染）翻過了護(hù)城河……

2015年發(fā)表在柳葉刀腫瘤學(xué)的述評(píng)分析了使用持續(xù)感染的優(yōu)勢：1、持續(xù)感染發(fā)生率更高，這就意味著試驗(yàn)結(jié)果的重復(fù)性更好，更符合科學(xué)精神。2、持續(xù)感染測的是HPV DNA，這需要客觀測量，結(jié)果也更客觀。而CIN2+卻依賴于臨床醫(yī)生的診斷技術(shù)，不同醫(yī)生診斷結(jié)果可能存在差別，有的醫(yī)生認(rèn)為是CIN2，有的醫(yī)生可能認(rèn)為它只是CIN1，存在主觀性。3、HPV病毒并不一定會(huì)存在于宮頸口，還會(huì)存在于外陰、陰道、肛門等部位，僅檢測宮頸病變可能會(huì)忽略其他部位的感染風(fēng)險(xiǎn)。

同時(shí)再退一步來說，所有HPV疫苗臨床試驗(yàn)關(guān)于9-15歲女孩使用的甚至都只是免疫替代學(xué)終點(diǎn)（抗體），他們根本沒辦法測試預(yù)防CIN2+的可能性（年級(jí)太小，CIN2+發(fā)病率極低），但最后不還是說可以預(yù)防宮頸癌嗎？還是說抗體在體內(nèi)時(shí)存著玩的？否定持續(xù)感染和免疫原性的價(jià)值，也就相當(dāng)于否定了進(jìn)口九價(jià)在9-14歲女孩中可以預(yù)防宮頸癌的事實(shí)。

8.與進(jìn)口直接PK的數(shù)據(jù)

CDE文件指出，HPV疫苗發(fā)揮作用的東西是靠抗原刺激的特異性免疫應(yīng)答，可以推測其效力。能代表體液免疫的東西就是抗體。

同時(shí)學(xué)界也認(rèn)為，頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)是評(píng)估兩款產(chǎn)品效果的“金標(biāo)準(zhǔn)”，因?yàn)樗y(tǒng)一了方案和標(biāo)準(zhǔn)問題。所以這項(xiàng)數(shù)據(jù)還是要認(rèn)，而且這項(xiàng)試驗(yàn)的抗體檢測方法也是CDE所提到的最能反應(yīng)抗體情況的PBNA法。

這項(xiàng)數(shù)據(jù)顯示，打完兩款疫苗后1個(gè)月（抗體峰值期），所有9個(gè)型別的抗體濃度都達(dá)到了非劣效（GMC比值的95%CI下限要＞0.67）。雖然聽起來好像差一點(diǎn)，但沒辦法規(guī)定如此只能這么說，或者只能說相當(dāng)。

廈門大學(xué)研發(fā)者今年也公布了34個(gè)月（抗體平臺(tái)期）的長效數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示不僅還是非劣效，中國流行率更高的HPV52/58的GMC比值的95%CI下限已經(jīng)＞1了，其中HPV58型幾乎是進(jìn)口的2倍。

這就說明這兩個(gè)關(guān)鍵抗體濃度上，國產(chǎn)九價(jià)更有優(yōu)勢。出現(xiàn)這種情況的可能原因我們不太清楚，有可能更多進(jìn)口九價(jià)的女性HPV52/58發(fā)生轉(zhuǎn)陰的情況拉低了整個(gè)統(tǒng)計(jì)值。

9.保護(hù)持久性問題

這個(gè)問題對(duì)國產(chǎn)九價(jià)來說其實(shí)不太公平，畢竟上市晚一些，目前可用的數(shù)據(jù)是34個(gè)月。這就好比一個(gè)初中生沒有完美發(fā)揮（mITT人群）中考就考了滿分，然后去跟一個(gè)早上了三年學(xué)、考上985的國際交流生去對(duì)比高考成績一樣。沒什么可比性。

進(jìn)口九價(jià)說明書也提到了一項(xiàng)中位13.6年的長效研究，如果這個(gè)數(shù)據(jù)是原有III期效力試驗(yàn)的延伸，那你只得不服不行。然而這項(xiàng)數(shù)據(jù)來自于北歐2000人左右的研究，在測算保護(hù)效力時(shí)對(duì)照組不合時(shí)宜的采用了比中國還要高的背景發(fā)病率（外對(duì)照？），而沒有采用接種了四價(jià)的人群。這項(xiàng)研究不能說不能用，只是總感覺哪里怪怪的。

10.安全性問題

5400多例至少接種了1針國產(chǎn)九價(jià)的境內(nèi)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)征集了30個(gè)月內(nèi)的所有不良事件，不良事件沒有發(fā)現(xiàn)什么讓人驚疑的不良事件，無外乎頭疼腦熱接種疼痛這些。唯一需要注意的是超敏反應(yīng)（偶見，發(fā)生率不高），其他反應(yīng)理論上都屬于一般反應(yīng)，自己處理就好。

進(jìn)口九價(jià)境外臨床試驗(yàn)也還好，多了一些骨骼肌肉痛、痛經(jīng)、蕁麻疹等偶見反應(yīng)（偶見，發(fā)生率不高）。但是對(duì)東亞人群中發(fā)現(xiàn)了子宮不規(guī)則出血，在境內(nèi)1990人的臨床試驗(yàn)中又觀察到了明顯增多和新出現(xiàn)的月經(jīng)量減少、月經(jīng)不規(guī)律等事件。（不貼圖了，有興趣的自己去翻說明書）

雖然國產(chǎn)九價(jià)臨床試驗(yàn)中沒有發(fā)現(xiàn)痛經(jīng)、月經(jīng)不規(guī)律等問題不代表以后不會(huì)發(fā)生，但起碼在2.5倍樣本的臨床試驗(yàn)中沒有出現(xiàn)。未來可能會(huì)有，但發(fā)生概率孰高孰低呢？

而在上市后的應(yīng)用上，國產(chǎn)九價(jià)還要持續(xù)監(jiān)測。進(jìn)口九價(jià)倒是有數(shù)據(jù)，比如浙江省監(jiān)測的數(shù)據(jù)是3.12/萬劑，注意這里是萬劑而不是常見的10萬劑，如果換算一下常用的10萬單位就是10倍了。研究同時(shí)還提到，發(fā)現(xiàn)接種進(jìn)口九價(jià)與暈厥、腦炎、無菌性膿腫和蕁麻疹等不良事件之間存在正信號(hào)關(guān)聯(lián)。

總之，進(jìn)口九價(jià)這位老前輩固然經(jīng)驗(yàn)多多，在發(fā)揮領(lǐng)路人方面發(fā)揮了巨大作用，當(dāng)然中國千萬女性也以4000元/人給過了回報(bào)，價(jià)不同不相為謀，終究是已經(jīng)脫離了中國消除宮頸癌的大道……

ps：歡迎友好交流，拒絕低素質(zhì)謾罵，非要逼得作者火力全開。

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