999元/支的國產九價啥也不是，499元/支的國產九價我只能稱它為國產之光。

國產九價價格出來后，一些內心恐懼者明顯坐不住了，或留言或私信問候讓作者看一下兩家說明書再說話。OK，求仁得仁現在加班把它整出來了。ps：廠家低素質員工勿入，如果看完本文還嘴硬，那請自便。本文約6000字，閱讀需時約10分鐘。

1.表達系統（其實沒什么好說的，只是為了不漏內容）

國產九價是大腸埃希菌，它最大優勢是作為原核細胞生長速度最快，能發揮細胞工廠的極限產能，從而降低成本，廣泛用于胰島素、生長激素等蛋白類藥物生產。但它在生產疫苗抗原蛋白時卻存在一個專利壁壘——不經基因改造，它表達的蛋白毫無“個性”（缺乏翻譯后修飾）。

目前這個專利壁壘掌握在廈門大學手里，解決了這個問題之后它就幾乎全身都是優點。這是國產九價能做到499元/支的底氣，也是曾經GSK愿意免費提供自己的專利佐劑技術并額外花費1.34億歐元購買的東西。

進口九價是釀酒酵母菌，作為真核細胞其好處是它可以自己進行翻譯后修飾，且蛋白產量也較高、不含內毒素，方便工業純化，很適合用于疫苗抗原生產。要說和大腸埃希菌的成本差了多少，其實并沒有我們想象的那么高。因為進口九價采取的是國內代理商模式，要養活6000人的銷售團隊，所以成本自然就上來了。

在FDA批準的說明書版本里提到，如果接種者對酵母菌或其成分有嚴重過敏史（allergic reactions to yeast這個總會翻譯吧？），應避免接種GARDASIL 9疫苗（https://www.fda.gov/media/90064/download?attachment）。但在國內的說明書上只提到疫苗成分過敏者禁用，未標注酵母菌過敏風險。

2.注冊分類

根據生物制品注冊分類規定（https://www.ccfdie.org/zryyxxw/zxdt/webinfo/2020/07/1592159028638955.htm），國產九價是2.2類，是指具有重大技術改進的疫苗，主要是使用了大腸埃希菌進行表達，同時升級了抗原種類。進口九價是3.1類，是境外生產的境外已上市、境內未上市的疫苗申報上市。兩者都不是仿制藥，當然疫苗注冊分類時也沒有這一說。新華社和央媽也都定性了：打破國外壟斷，獨立自主供應。

目前上市的所有HPV疫苗（甚至GSK和沃森等）使用的核心專利都是已故華裔科學家周健和同事伊恩弗雷澤的病毒樣顆粒（VLPs）技術，這是HPV疫苗有效的核心所在，目前沒有任何預防性的HPV疫苗可以邁過這個坎去憑空研發。

其他所謂的研發就是通過臨床試驗測試使用什么系統表達、配比配料問題，這就好比你知道米飯只有放在鍋里加熱會熟，但用哪個鍋、加多少水、添多少柴、煮多久卻需要自己嘗試。

國產九價和進口九價都開展了1~3期臨床試驗，尤其是都開展了上市所必須的保護效力試驗，區別是國產九價的臨床試驗對象只驗證了中國女性（正常程序獲批上市），進口九價則只驗證了境外女性（附條件獲批上市）。

3.疫苗成分

兩款疫苗的抗原含量配比完全一致，也就是起關鍵作用的含量配比完全一致，9種型別的總含量為270ug。但在國產九價和進口九價的頭對頭研究中發現，國產九價（420ug）的佐劑含量低于進口九價（500ug），佐劑也是增強免疫反應的一個重要組成部分。所以總體上來說，兩款疫苗具有可比性，甚至從佐劑角度可能后者還占了些便宜。

有人會說：國產九價還是抄襲了進口九價的抗原配方。這沒辦法，已經走出來的大路我不走，我非要自己再開一條路出來嗎？（除非使用專利佐劑，但GSK和萬泰生物的合作已經停了） 如果抗原含量高了，那最后得出來國產九價免疫反應更好就沒有可比性。如果抗原低了，最后得出來國產九價效果不行也不公平。

4.適用人群

國產九價目前還只能用于9-45歲女性接種，進口九價除此之外還增加了16-26歲男性。當然這不是因為產品質量和效果的問題，而是法律制度的限制。

目前HPV尚未對我國男性造成大的公共衛生問題（中國男女肛門癌發病率約為宮頸癌的1/10，還要分出男女，并且并非所有都與HPV有關），目前男性接種HPV疫苗的目的主要是幫助女性更快預防相關癌癥。

挪威有研究發現，男女均達到71%的接種率帶來的健康獲益和成本效益都不如直接只將女性接種率提升至90%，而目前罕有國家能夠達到71%的男性接種率。499元/劑的國產九價不正是為了90%的女性目標去的嗎？

此外，由于國產九價已經在開展申報上市所必須的男性III期保護效力試驗了，未來國產九價大概率會獲批9-45歲男性接種。由于進口九價申報所用數據為境外數據，據作者查詢境外目前無27歲以上男性使用的先例，所以未來能否獲批擴齡到9-45歲尚未可知。

換句話說：現在國產九價是不能用于男性接種，但未來國產九價可用于9-45歲男性接種。而進口九價雖然能用于男性接種，但估計只能用于16-26歲接種。

5.作用用途

進口九價在【作用和用途】上占了沒有先例的優勢，在附條件上市時由于沒有國內臨床試驗數據可以參考，所以就幾乎是直接把國外那一套拿了過來。

適應癥依從的臨床試驗數據也用的是一部分東亞人群數據，這一人群占整個III期臨床試驗數據的4%-5%。原則上還要補充境內女性III期臨床試驗數據，后來在擴齡時也補充了1990例9-45歲的中國女性免疫原性數據。

而國產九價的【作用與用途】寫法看起來有不完整的地方。為什么沒有寫預防CIN2+和宮頸癌？說明書這里也寫了，因為數據還沒有完全揭盲，還在繼續觀察中。現在用了導致疾病的“因”來申報上市，而距離“因”所致的“果”還需要很長時間。其實這沒有什么問題，只是讓各方責任都少一些罷了。

而明明使用的持續感染申報上市的，但為何只表述為獲得了針對7種高危型別的臨床試驗數據？是它不能預防HPV持續感染嗎？這個問題很重要，否則這就是個二價疫苗了。ps：當然雖然寫了HPV16/18預防的病變，但九價臨床也沒有獲得病變數據，用的是橋接二價的數據。

很明顯不是。臨床試驗數據已經很好了，預防7種高危型宮頸部位和宮頸部位的保護效力都＞98%。如果采用包含6個月持續感染這一更嚴格數據（每6個月采樣1次連續3次采樣），甚至可以說是100%。為什么會這樣？ps：這個12個月持續感染不是只能預防12個月，而是整個臨床期每6個月或12個月就要測一次。

查詢了藥監局藥審中心的指導文件，才發現應該是指導文件在制定時出現了紕漏：文件沒有明確持續感染這一適應癥要不要寫，也沒有明確HPV6/11這兩個低危型的持續感染是否可以往上寫（只有到了尖銳濕疣這種臨床終點才寫）。由于藥監最近逢多事之秋，所以感情這一波估計是被指導文件從“嚴”處理了（法無允許皆從嚴）。

而這是國內開展臨床試驗申報上市的通病，就像MSD自己的進口四價，辛辛苦苦在國內開展了III期效力試驗，但由于無法獲得針對HPV6/11的持續感染和生殖器疣的病例數，最終獲批的適應癥還不如沒有在國內開展III期臨床試驗的進口九價，進口九價起碼還是說能預防HPV6/11持續感染。然而，似乎沒有人質疑四價不能預防生殖器疣。

而由于從HPV持續感染到宮頸癌需要的時間太久了，如果新增一些其他型別，那新增型別的發病率又太低了，無疑會把這一時間拖的更久。但是又時不我待，進口貴是事實，老百姓喜歡九價也是事實。所以使用了持續感染作為臨床終點申報上市。

進口九價適應癥已經獲批在前（2018年），指導文件在后（2023年），當然不可能把適應癥收回來。

話又說回來，四價流感疫苗也不可能在一個流感季測試到對4個型別的保護效力（通常一個流感季只有1-2個流行株而已），但并不妨礙它可以說自己能夠預防4種流感病毒型別引起的感染。

6.保護效力試驗

今年CDE發布的《疫苗臨床試驗技術指導原則》明確指出，保護效力是評價疫苗有效性的直接證據和金標準。（https://www.cde.org.cn/zdyz/opinioninfopage?zdyzIdCODE=3e23108aa065ae187ffb353794f7b1d4#） 2023年CDE發布的《人乳頭瘤病毒疫苗臨床試驗技術指導原則（試行）》指出，中國國情不同（大齡女性第2個感染高峰），直接驗證大齡女性的保護效力是必要的。（https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/f1623a35ec967425dd37b2bb8bcac3b5）目前國產九價的保護效力試驗驗證的是18-45歲，進口九價國外驗證的16-26歲（無大齡女性），國內開展的包括大齡女性的臨床試驗只驗證了免疫原性。（也沒有妨礙進口九價說自己能夠預防大齡女性宮頸癌）

大齡女性有效性和年輕女性有區別嗎？既往只看免疫原性（抗體水平）就發現了年齡越大抗體水平越低的現象，所以推薦9-14歲接種2針就夠了，成年女性卻需要3針。進口四價的III期保護效力試驗顯示，在此前沒有感染HPV的女性中，35-45歲女性預防持續感染的保護效力低于24-34歲的女性（88.6%vs. 91.8%）。真實世界的研究數據就更不用說了。

換言之，進口九價的適應癥確切來說應該是適用于16-26歲，27歲以上女性的有效性證據有待進一步完善。而國產九價驗證18-45歲保護效力，但要解釋清楚持續感染能否可以和CIN2一樣，可以作為臨床替代終點的問題。

此外有趣的是，國產九價這次沒有使用理想狀態下的PPS或PPE人群，而是使用了mITT人群。或許是因為病例數受限，只能使用mITT人群。PPS/PPE是理想狀態下臨床試驗的接種情況，分析之前必須排除已經感染疫苗型別的女性、必須要打完3針、必須要從全程打完后的1個月（抗體峰值期）開始評價保護效力等。

mITT人群其實更接近現實接種情況，它包含了沒有打完3針的女性（有的打了1針、有的打了2針，抗體水平也不一），評價保護效力的起點是從打完當日開始，而這個時候其實距離抗體濃度峰值還差一個月。

盡管如此，國產九價mITT人群預防12個月持續感染的保護效力仍然達到了100%。

進口九價說明書里納入的保護效力試驗，在使用PPE人群評估疫苗保護效力時發現，有1例CIN2突破病例，有23例12個月持續感染突破病例。

7.持續感染問題（對這部分有疑惑的可以細嚼慢咽）

什么是金標準？打仗的金標準200年前是“大刀長矛”，100年前是“洋槍洋炮”，現在是“航母導彈”。

預防宮頸癌的有效性有金標準嗎？預防CIN2病變是嗎？查閱了許多國際指南共識，沒有找到這句話表述，似乎只是一篇綜述的口水話，這篇綜述講的是HPV疫苗預防口咽癌的事兒，雖然肯定了CIN2的價值，但也沒否定持續感染的優點和意義。

這就好像是說預防新冠重癥（CIN2+）是金標準一樣，那我輕癥（持續感染）被拉走了還要夸一句這個疫苗真不錯嗎？疫苗不是免疫球蛋白，無法直接預防感染，所以能夠預防住持續感染就已經不錯了。作者都不知道預防重癥和CIN2有什么好驕傲的……

為什么后來全球那么多高校和研究機構前赴后繼的研發能夠預防感染的新冠疫苗但卻最終都折戟沉沙？須知道預防感染才是最難的。

否定HPV持續感染，就等于一邊說宮頸癌和HPV沒有關系，一邊又自欺欺人說自己的HPV疫苗能預防宮頸癌。

持續感染能不能用作臨床終點？這一點可能關系到499元/支值不值的花的問題。事實上在查閱大量資料（尤其是指南共識文件）后發現，使用持續感染早已經是國際共識：完全可以，而且優勢更明顯。

當然CDE的指導文件還是比較謹慎：只有迭代疫苗可以使用，起碼你是有第一代疫苗持續感染和CIN2都驗證了的，而且兩者的結果高度一致。第一代國產二價無疑是經過了十幾年研發、幾年幾千萬支的應用，海外與應用了近20年的進口四價疫苗的頭對頭臨床試驗也顯示了更好的免疫原性。

之所以之前使用CIN2+作為主要臨床終點，還要從2001年的FDA指導文件說起。因為彼時還有相當一部分人在糾結HPV和宮頸癌的因果關聯（1995年才公開確認，多少個致癌型別還沒研究透徹），畢竟我沒有100%的把握說HPV和宮頸癌的關聯，但我憑多年醫療經驗還是知道CIN2+的下一步就是宮頸癌的。如果HPV和宮頸癌的關系沒那么密切，那到了CIN2+我也可以及時為患者治療，不至于發展為生存率不高的宮頸癌。

但很快，2002年MSD先開發的一款單價HPV16型的HPV疫苗臨床試驗，就使用了持續感染作為主要臨床試驗終點。彼時就發現，預防持續感染和預防宮頸病變的保護效力均為100%。

后來隨著大型前瞻性證據的收集和完善，兩者之間的關系被最終確認不再動搖。2006年時世界衛生組織的技術指南就提出，如果要研發第2代HPV疫苗，使用12個月持續感染就夠了，12個月持續感染和CIN2+的結果基本一致——即如果預防12個月持續感染的效果是100%，那預防CIN2+的效果也是100%。

翻譯成人話：10年前，CIN2+被推薦為疫苗效力的主要臨床終點。然而，我們的知識體系已經顯著得到了增長。

后來我國宮頸癌防治的泰斗喬友林教授回國開展宮頸癌防治工作，眼見國內宮頸癌形勢嚴峻卻沒有疫苗可用，于是和國內宮頸癌領域的頂級專家組成了一個HPV疫苗有效性評價的專家組。專家組在2013年的時候出了一個專家共識《有關人乳頭瘤病毒預防性疫苗臨床試驗有效性評估的專家共識》，共識明確提到：HPV疫苗是通過預防HPV持續感染發揮保護作用的，持續感染可以作為HPV疫苗臨床試驗的替代性終點。這就把預防性疫苗和治療性疫苗區分開了，所以如果再去強調什么CIN2是金標準之類的話，無疑是在混淆視聽故意讓公眾相信它可以治療病變。

再后來隨著證據的完善，世界衛生組織在2016年又更新了新的指南，再次確認第二代HPV疫苗可以使用持續感染作為臨床替代終點，這次更大膽的認為6個月以上持續感染就可以。

如果把宮頸比喻為要守護的公主，HPV病毒比喻成為搶奪公主的強盜，CIN2就是強盜爬到了城堡的城墻上，持續感染就是強盜翻過了最外圍的護城河。如果強盜止步于護城河外，又怎么可能搶奪到住在城堡里的公主呢？相反，如果有1個強盜（1例CIN2）爬到了城堡的城墻上，那么一定有更多強盜（23例持續感染）翻過了護城河……

2015年發表在柳葉刀腫瘤學的述評分析了使用持續感染的優勢：1、持續感染發生率更高，這就意味著試驗結果的重復性更好，更符合科學精神。2、持續感染測的是HPV DNA，這需要客觀測量，結果也更客觀。而CIN2+卻依賴于臨床醫生的診斷技術，不同醫生診斷結果可能存在差別，有的醫生認為是CIN2，有的醫生可能認為它只是CIN1，存在主觀性。3、HPV病毒并不一定會存在于宮頸口，還會存在于外陰、陰道、肛門等部位，僅檢測宮頸病變可能會忽略其他部位的感染風險。

同時再退一步來說，所有HPV疫苗臨床試驗關于9-15歲女孩使用的甚至都只是免疫替代學終點（抗體），他們根本沒辦法測試預防CIN2+的可能性（年級太小，CIN2+發病率極低），但最后不還是說可以預防宮頸癌嗎？還是說抗體在體內時存著玩的？否定持續感染和免疫原性的價值，也就相當于否定了進口九價在9-14歲女孩中可以預防宮頸癌的事實。

8.與進口直接PK的數據

CDE文件指出，HPV疫苗發揮作用的東西是靠抗原刺激的特異性免疫應答，可以推測其效力。能代表體液免疫的東西就是抗體。

同時學界也認為，頭對頭臨床試驗是評估兩款產品效果的“金標準”，因為它統一了方案和標準問題。所以這項數據還是要認，而且這項試驗的抗體檢測方法也是CDE所提到的最能反應抗體情況的PBNA法。

這項數據顯示，打完兩款疫苗后1個月（抗體峰值期），所有9個型別的抗體濃度都達到了非劣效（GMC比值的95%CI下限要＞0.67）。雖然聽起來好像差一點，但沒辦法規定如此只能這么說，或者只能說相當。

廈門大學研發者今年也公布了34個月（抗體平臺期）的長效數據，結果顯示不僅還是非劣效，中國流行率更高的HPV52/58的GMC比值的95%CI下限已經＞1了，其中HPV58型幾乎是進口的2倍。

這就說明這兩個關鍵抗體濃度上，國產九價更有優勢。出現這種情況的可能原因我們不太清楚，有可能更多進口九價的女性HPV52/58發生轉陰的情況拉低了整個統計值。

9.保護持久性問題

這個問題對國產九價來說其實不太公平，畢竟上市晚一些，目前可用的數據是34個月。這就好比一個初中生沒有完美發揮（mITT人群）中考就考了滿分，然后去跟一個早上了三年學、考上985的國際交流生去對比高考成績一樣。沒什么可比性。

進口九價說明書也提到了一項中位13.6年的長效研究，如果這個數據是原有III期效力試驗的延伸，那你只得不服不行。然而這項數據來自于北歐2000人左右的研究，在測算保護效力時對照組不合時宜的采用了比中國還要高的背景發病率（外對照？），而沒有采用接種了四價的人群。這項研究不能說不能用，只是總感覺哪里怪怪的。

10.安全性問題

5400多例至少接種了1針國產九價的境內臨床試驗數據征集了30個月內的所有不良事件，不良事件沒有發現什么讓人驚疑的不良事件，無外乎頭疼腦熱接種疼痛這些。唯一需要注意的是超敏反應（偶見，發生率不高），其他反應理論上都屬于一般反應，自己處理就好。

進口九價境外臨床試驗也還好，多了一些骨骼肌肉痛、痛經、蕁麻疹等偶見反應（偶見，發生率不高）。但是對東亞人群中發現了子宮不規則出血，在境內1990人的臨床試驗中又觀察到了明顯增多和新出現的月經量減少、月經不規律等事件。（不貼圖了，有興趣的自己去翻說明書）

雖然國產九價臨床試驗中沒有發現痛經、月經不規律等問題不代表以后不會發生，但起碼在2.5倍樣本的臨床試驗中沒有出現。未來可能會有，但發生概率孰高孰低呢？

而在上市后的應用上，國產九價還要持續監測。進口九價倒是有數據，比如浙江省監測的數據是3.12/萬劑，注意這里是萬劑而不是常見的10萬劑，如果換算一下常用的10萬單位就是10倍了。研究同時還提到，發現接種進口九價與暈厥、腦炎、無菌性膿腫和蕁麻疹等不良事件之間存在正信號關聯。

總之，進口九價這位老前輩固然經驗多多，在發揮領路人方面發揮了巨大作用，當然中國千萬女性也以4000元/人給過了回報，價不同不相為謀，終究是已經脫離了中國消除宮頸癌的大道……

ps：歡迎友好交流，拒絕低素質謾罵，非要逼得作者火力全開。

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