2.2 肺炎球菌疫苗

肺炎鏈球菌（肺炎球菌）可引起非侵襲性疾病（肺炎、中耳炎、鼻竇炎、結膜炎）或侵襲性疾病（敗血癥、菌血性肺炎、腦膜炎）。侵襲性肺炎球菌疾病（IPD）的發病率在嬰兒和老年人中最高，肺炎球菌是老年人社區獲得性肺炎（CAP）的最常見原因。在美國，估計 50 歲及以上人群每年發生近 30,000 例侵襲性肺炎球菌疾病（IPD）和超過 500,000 例非菌血性肺炎球菌肺炎，導致超過 25,000 例與肺炎球菌相關的死亡。

流感患者中常見細菌合并感染或繼發感染。盡管不同研究中合并感染的患病率有所不同，但一項薈萃分析發現，11% 至 35% 的流感病例發生細菌感染，其中肺炎鏈球菌是最常見的病原體，占所有細菌合并感染的 35%（95% 置信區間：14%-56%）。肺炎鏈球菌有 100 種不同的血清型，通過其多糖莢膜來區分，但只有相對較少的血清型會導致疾病。免疫反應在很大程度上是血清型特異性的，因此選擇要包含在疫苗中的血清型至關重要。第一種肺炎球菌疫苗是多糖疫苗（PPV），包含 23 種血清型的純化細菌莢膜多糖（PPV-23，Pneumovax，默克公司），并對致病性血清型提供了很好的覆蓋。

純化的多糖是 T 細胞非依賴性抗原。沒有 T 細胞的幫助，B 細胞的激活和分化獨立于生發中心，導致短期抗體產生（主要是 IgM 和 IgG2），并且缺乏 B 細胞記憶。多糖不能在嬰兒中誘導有效的免疫反應，因此 PPV-23 僅被批準用于成人。它已使用了幾十年，在許多國家仍被推薦。肺炎球菌結合疫苗（PCV）是為兒童接種而開發的，第一種 PCV 包含 7 種血清型（PCV-7，Prevenar 7，惠氏 / 輝瑞公司）。多糖與載體蛋白化學結合，最常見的是白喉類毒素。這促進了 T 細胞依賴性免疫反應，其中載體特異性 T 細胞為多糖特異性 B 細胞提供 T 細胞幫助。可以發生類別轉換和親和力成熟，產生記憶 B 細胞，并且結合疫苗（PCV）在嬰兒中具有免疫原性。PCV-7 僅被批準用于兒童，不用于成人，其在兒童接種計劃中的使用大大降低了兒童肺炎球菌疾病的發病率。老年人中 IPD 的發病率也有所下降，可能是由于兒童向老年人的傳播減少，因為 PCV 不僅可以預防疾病，還可以預防肺炎球菌的攜帶。然而，在幾年內，觀察到血清型替換，由 PCV-7 中未包含的血清型引起的肺炎球菌疾病發病率增加。包含更多血清型的 PCV 取代了兒童接種計劃中的 PCV-7。PCV-13（Prevenar 13）是第一種也被批準用于成人的 PCV，如今，PCV-15（Vaxneuvance，默克公司）和 PCV-20（Prevenar 20）已上市。這些疫苗的血清型組成與 PPV-23 非常相似（表 1）。

在一項廣泛的薈萃分析中，PPV-23 的匯總疫苗效力 / 效果（VE）在不同類型的研究中計算得出，從臨床試驗中針對 IPD 的 73% 到隊列研究中的低于 50% 不等。在一項包括超過 84,000 名老年人的大型 IV 期隨機、安慰劑對照試驗中測試了 PCV-13 的臨床效力。PCV-13 對疫苗型菌株引起的社區獲得性肺炎（CAP）首次發作的有效率為 45.6%（95% 置信區間：21.8-62.5%），對疫苗型 IPD 的有效率為 75.0%（95% 置信區間：41.1-90.8%）。在歐洲和美國，更高價疫苗 PCV-15 和 PCV-20 的許可關鍵試驗沒有調查臨床效力，但證明了對于常見血清型，抗體反應不劣于其他 PCV 和 PPV-23。功能性抗體通過調理吞噬試驗（OPA）來測量，這是檢測肺炎球菌抗體的金標準，特別是在老年人和免疫功能低下的患者中，因為 OPA 滴度與 ELISA 測定的抗體水平沒有很強的相關性。最近的一項系統綜述和薈萃分析確定了幾項比較 PCV-15 與 PCV-13 或 PPV-23 的免疫原性的研究，并證實了在不同環境中的非劣效性，但仍沒有臨床有效性數據。

歐洲的疫苗接種建議差異很大。一些國家推薦 PCV 或 PPV-23，或者有時推薦 PCV 之后接種 PPV-23。許多國家最近調整了他們的建議，在更高價疫苗可用時用 PCV-15 或 PCV-20 取代了 PCV-13。國家建議的不確定性和不一致性可能導致許多國家的肺炎球菌疫苗接種覆蓋率仍然很低。哪種肺炎球菌疫苗接種策略能提供最佳的疾病保護仍然存在爭議。關于 PPV 和 PCV 聯合接種或任一疫苗重復接種的臨床效力數據缺乏。

如上所述，在廣泛開展兒童結合疫苗接種后出現了血清型替換。研究表明，兒童和成人的血清型流行率不同，部分原因是血清型替換事件。成人的肺炎球菌疾病由目前用于兒童和成人的疫苗中包含的一些血清型引起，但也由現有疫苗未涵蓋的一些血清型引起。因此，考慮在不同年齡組的疫苗中包含不同的血清型可能是明智的。過去幾年一直遵循這種方法，專門為成人人群開發了 21 價結合疫苗（PCV-21，Capvaxive，默克公司），其血清型組成有很大不同。它包含 8 種 PPV-23 或任何其他 PCV 中未包含的獨特血清型（表 1），以提供對成人肺炎球菌疾病致病血清型的最廣泛覆蓋。PCV-21 于 2024 年在美國和 2025 年在歐洲獲得許可。與其他高價結合疫苗類似，其許可基于臨床試驗，這些試驗表明對于常見血清型，其免疫原性不劣于其他 PCV 和 PPV。在美國，免疫實踐咨詢委員會（ACIP）已推薦 PCV-21 作為有肺炎球菌疫苗接種指征的成人的選擇之一。

下一代肺炎球菌疫苗的幾種替代策略正在推進中。克服血清型特異性免疫反應和血清型替換限制的通用肺炎球菌疫苗將是非常理想的。正在開發幾種利用全細胞制劑、肺炎球菌蛋白質或肽的疫苗候選物，其中許多使用不同的佐劑。此外，減毒活疫苗選項也在評估中。其中一些疫苗候選物在早期臨床試驗中顯示出有希望的安全性和免疫原性特征。已考慮將佐劑與多糖或結合疫苗結合使用，但明礬不能改善 T 細胞非依賴性多糖特異性免疫反應，并且與多糖結合物結合使用也沒有益處。幾種 TLR 激動劑與肺炎球菌多糖聯合測試，但沒有改善抗體反應，而其他佐劑（如 IC31 或 MPL + 油包水乳液中的合成索因子）在動物模型中顯示出令人鼓舞的結果，但尚未進行臨床測試。

鑒于肺炎鏈球菌的 antimicrobial resistance 潛在問題，持續推進有效的疫苗以預防肺炎球菌疾病至關重要。

2.3 新冠病毒疫苗

老年人、有潛在合并癥的人和肥胖者患新冠病毒重癥和死亡的風險最高。有效的疫苗對于控制疫情至關重要，老年人過去是、現在仍然是新冠病毒疫苗接種的重要目標群體。病毒載體和 mRNA 疫苗平臺已經研究了很長時間，但在 SARS-CoV-2 疫情期間首次獲得許可。此外，還開發了更多 “傳統” 類型的疫苗，如含佐劑的亞單位疫苗。本節涵蓋在歐洲和美國使用最廣泛的疫苗類型，即 mRNA 疫苗 BNT162b2（Comirnaty，BioNTech / 輝瑞公司）和 mRNA-1243（Spikevax，Moderna 公司）、腺病毒載體疫苗 AZD1222（ chimpanzee 腺病毒 ChAdOx1nCoV-19，Vaxzevria，牛津 / 阿斯利康公司）和 Ad26-COV2（人類腺病毒 26，Jansen / 強生公司），它們都編碼 SARS-CoV-2 刺突蛋白的遺傳信息，以及亞單位疫苗 NVX-CoV2373（Nuvaxovid，諾瓦瓦克斯公司），其中包含組裝成納米顆粒的刺突蛋白和基于皂苷的佐劑 Matrix M。在不同國家，更多的疫苗已獲得許可和使用。對所有新冠病毒疫苗的全面綜述超出了本文的范圍。

新冠病毒疫苗的臨床開發迅速從年輕人、健康成人的早期臨床試驗轉向納入老年人。I/II 期試驗納入了老年人，并證明 mRNA 疫苗在老年人群中保留了良好的體液和 CD4?T 細胞介導的免疫原性。AZD1222 疫苗接種后的抗體水平和中和滴度以及 T 細胞反應在 18-55 歲、56-69 歲和≥70 歲年齡組中相似。65 歲以上成人接種一劑 Ad26-COV2 疫苗后的抗體和 CD4?T 細胞反應略低于年輕年齡組，并且與年齡相關的免疫原性下降在 CD8?T 細胞反應中尤為明顯。接種 NVX-CoV2373 后，老年人的抗體反應也略低，但仍然足夠。在 mRNA 疫苗的關鍵 III 期試驗中，針對有癥狀或嚴重新冠病毒的臨床效力在老年人群（如 > 60 歲）中保持良好，但這些試驗沒有納入足夠多的高齡（>75 歲）參與者。NVX-CoV2373 在年輕人和老年人（>65 歲）中的效力也相似。AZD1222 的早期研究僅納入了極少數老年參與者，沒有提供按年齡分層的分析，導致一些國家在疫苗接種運動開始時僅推薦該疫苗用于年輕人。后來的研究結果表明，AZD1222 在 65 歲以上成人中也有效。Ad26-COV2 的關鍵 III 期試驗未顯示 60 歲以下和 60 歲以上參與者在預防嚴重新冠病毒疾病的效力方面存在差異。疫苗推出后不久，收集的第一批真實世界數據顯示，即使在最高年齡組中，疫苗的有效性也很高，特別是針對嚴重疾病。關于疫苗推出后早期階段疫苗效力和有效性的全面綜述可在其他地方找到。在接下來的幾年中，新冠病毒疫苗接種面臨幾個挑戰。中和抗體對新出現的病毒變體的效力較低，并且很明顯，對感染和輕中度疾病的保護僅持續很短時間，這導致公眾認知的不確定性。盡管如此，至少接種三劑疫苗后，對嚴重疾病、住院和死亡的保護率很高。真實世界數據顯示，額外的加強劑降低了嚴重和致命疾病的風險，也（盡管程度較輕且持續時間較短）降低了感染風險。已經開發了幾種針對新出現變體的更新疫苗，并依次取代了原始疫苗。世界大多數人口已接種一劑或在大多數情況下多劑新冠病毒疫苗，并且也（反復）被感染。盡管如此，特別是老年人仍然面臨嚴重或致命疾病的風險，許多國家建議風險人群（例如老年人）定期（例如每年）使用最新的變體疫苗進行接種。盡管定期加強劑可提供對變體的保護，并且（至少暫時）提高抗體水平和 T 細胞免疫力，但額外劑量的接種率有所下降。

在疫情期間，人們預計新冠病毒將演變為季節性呼吸道感染，類似于流感和呼吸道合胞病毒。然而，到目前為止，新冠病毒的季節性仍然不可預測，在一年中的不同時間會出現發病率增加的浪潮。這種現象使得加強疫苗接種運動的最佳時機相當困難。目前，這可能至少限制了正在開發的聯合疫苗（如新冠病毒 + 流感）的有用性（見上文）。改進的新冠病毒疫苗的開發正在進行中。黏膜免疫（例如通過鼻內疫苗誘導）可能是除預防嚴重疾病外預防感染的關鍵。持久免疫仍然是一個需要實現的目標，泛冠狀病毒疫苗將解決病毒變體的問題，并能在另一種冠狀病毒可能引發新疫情時提供保護。

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撰寫| 生物制品圈

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設計| Alice