本文由豆包AI翻譯，杜宏超 Ph.D 校對(duì)

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導(dǎo)語(yǔ)

關(guān)鍵點(diǎn)

? 膽囊黏液囊腫（GBM）是一種常見(jiàn)且致命的膽囊黏液阻塞性疾病，好發(fā)于老年小型犬。

? 濃縮黏液的積聚可導(dǎo)致膽囊破裂、血管梗死、細(xì)菌感染、炎癥或梗阻。

? 常并發(fā)甲狀腺功能減退、腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)、高脂血癥、蛋白尿、肝病和凝血功能障礙。

? 根治性治療為膽囊切除術(shù)，短期死亡率較高但長(zhǎng)期預(yù)后良好。

? 依賴超聲診斷、外觀變異、超聲檢測(cè)破裂的敏感性低、圍手術(shù)期死亡率高及病因不明仍是挑戰(zhàn)。

關(guān)鍵詞: 膽道；膽囊切除術(shù)；膽汁淤積；黏液；犬

一、引言

膽囊儲(chǔ)存膽汁并將其輸送至腸道。在腸道中，膽汁作為膽汁酸的來(lái)源促進(jìn)脂肪吸收，也是親脂性代謝廢物和外源性廢物的排泄途徑。膽囊內(nèi)襯由單層上皮細(xì)胞保護(hù)，該細(xì)胞可改變膽汁成分并分泌一層保護(hù)性水樣黏液，防止上皮受膽汁去污劑作用的損害。

在患有膽囊黏液囊腫（GBM）的犬中，膽囊上皮分泌高度交聯(lián)的凝膠形成黏蛋白（MUC5B和MUC5AC），這些黏蛋白在分泌后未能適當(dāng)水化和分散[1]。黏液水化障礙由囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白（CFTR）通道表達(dá)的獲得性缺陷引起[2]。CFTR是一種上皮通道，負(fù)責(zé)分泌氯化物（進(jìn)而分泌鈉和水）以水化和溶解黏液。CFTR的遺傳缺陷是人類先天性囊性纖維化的病因。膽囊黏液囊腫犬的CFTR無(wú)遺傳缺陷[2]，其功能異常的原因目前未知。

隨著膽囊黏液囊腫進(jìn)展，干燥、固定且橡膠狀的黏液仍錨定在上皮上并在膽囊內(nèi)積聚。黏液長(zhǎng)期積聚可導(dǎo)致膽囊破裂或黏液延伸至膽總管（CBD）引起梗阻。

膽囊黏液囊腫在20年前很少被報(bào)道[3,4]，現(xiàn)已成為犬最常見(jiàn)、致命且了解最少的膽囊疾病之一[5-17]。該病診斷增加可能是多因素的，包括腹部超聲使用增加（主要診斷手段）、疾病認(rèn)知擴(kuò)大、易誤診以及真實(shí)發(fā)病率上升。

動(dòng)物特征

膽囊黏液囊腫好發(fā)于老年犬（平均中位年齡約10歲；范圍1.3-18歲）[7,8,14,18-25]。該疾病在小型犬中更常見(jiàn)（平均中位體重約8.5 kg，范圍1-64 kg）[8,19,24,25]，且有強(qiáng)烈的品種傾向。常見(jiàn)于設(shè)得蘭牧羊犬（喜樂(lè)蒂牧羊犬）、邊境梗、可卡犬、博美犬、迷你雪納瑞、吉娃娃、哈巴狗、比熊犬和比格犬等[5,7-9,11,13,18,20-32]?；旌掀贩N犬較少見(jiàn)（約占病例的10%）[14]。除罕見(jiàn)例外[27]，研究未發(fā)現(xiàn)性別傾向。

品種易感性的遺傳基礎(chǔ)未知。最初嘗試將磷脂酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCB4的遺傳缺陷與設(shè)得蘭牧羊犬的膽囊黏液囊腫關(guān)聯(lián)[33]，但后來(lái)被否定[34]。

曾報(bào)道1例貓膽囊黏液囊腫。盡管膽囊內(nèi)容物描述與黏液一致，但膽囊組織學(xué)與犬不同，表現(xiàn)為乳頭狀和腺瘤性增生，使膽囊黏膜顯著增厚[35]。

二、診斷

2.1臨床癥狀

膽囊黏液囊腫可在無(wú)癥狀犬中偶然發(fā)現(xiàn)，伴或不伴臨床病理異常。其他犬在出現(xiàn)與膽囊擴(kuò)張、破裂、壞死、膽汁流動(dòng)阻塞或繼發(fā)性膽道細(xì)菌感染相關(guān)的臨床癥狀時(shí)被診斷。

臨床癥狀出現(xiàn)時(shí)，常為急性（平均中位持續(xù)時(shí)間約6天，范圍<1-120天）[5,6,8,13,14,32,36,37]。更常見(jiàn)的就診臨床癥狀和體格檢查異常包括嘔吐、厭食/食欲不振、嗜睡、腹痛和發(fā)熱[5,8,11-14,18,24,29,31,32]。23%至56%的犬出現(xiàn)黃疸[8,18]。

2.2臨床病理學(xué)

有膽囊黏液囊腫癥狀的犬，常見(jiàn)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血清生化異常包括炎癥性白細(xì)胞象，以及堿性磷酸酶（ALP）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、甘油三酯和膽固醇升高[5-8,20,23,27]。就診時(shí)，約50%（范圍37%-77%）的犬血清總膽紅素升高[5,8,18,20,23,32,38]。膽囊黏液囊腫犬總膽紅素升高的最常見(jiàn)原因包括膽囊破裂、肝外膽道梗阻、膽囊黏液囊腫細(xì)菌感染、并發(fā)胰腺炎或共存原發(fā)性肝病。

2.3腹部影像學(xué)

膽囊黏液囊腫的檢測(cè)最佳方法是腹部超聲。在某些情況下，若觀察到膽囊不透性增加，常規(guī)X線片可增加膽囊黏液囊腫懷疑，尤其在胸部腹背位片可見(jiàn)時(shí)[39]。靜脈造影計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）可鑒別部分膽囊黏液囊腫犬，但敏感性僅52%、特異性96%[40]，因不同膽囊病變的外觀有相當(dāng)重疊[41]。

腹部超聲下，黏液囊腫的黏液常呈無(wú)回聲，從膽囊壁突向管腔。一項(xiàng)研究中，從膽囊淤泥進(jìn)展至膽囊黏液囊腫的中位時(shí)間為19個(gè)月（范圍7-36個(gè)月）[42]。隨著疾病進(jìn)展，黏液逐漸壓迫管腔，形成所謂的“膽汁模式”或“黏液囊腫類型”[10,11,13,29]（圖1）。這些模式的關(guān)鍵特征是黏液突起固定或無(wú)重力依賴性移動(dòng)[11]。膽汁模式可用于診斷和分期疾病進(jìn)展。黏液囊腫更晚期的犬更易出現(xiàn)膽道疾病臨床癥狀[13]且生存期縮短[20]。然而，膽囊破裂、壁完整性喪失、膽道梗阻和膽道感染可發(fā)生于膽囊黏液囊腫任何階段[5,11,29]。

圖1 膽囊黏液囊腫形成過(guò)程中膽囊內(nèi)容物超聲表現(xiàn)的變化
(A)強(qiáng)回聲固定淤泥占據(jù)膽囊。箭頭示“膽汁鑄型”，即嵌入淤泥中的低回聲黏液團(tuán)。
(B)黏液突起附著于膽囊壁（箭頭）并延伸至管腔形成星狀圖案。注意管腔內(nèi)存在重力依賴性強(qiáng)回聲淤泥，在超聲檢查過(guò)程中與液體內(nèi)容物分離（箭頭）。
(C)低回聲黏液占據(jù)大部分膽囊。中央殘留少量強(qiáng)回聲淤泥（箭頭）。
(D)膽囊完全被濃縮黏液占據(jù)。中央放射狀細(xì)條紋（箭頭）外觀類似獼猴桃內(nèi)部。2.4膽囊排空障礙

使用超聲量化非重力依賴性膽道淤泥（NDBS）和早期膽囊黏液囊腫犬的膽囊排空，發(fā)現(xiàn)與正常犬相比收縮受損[7,43-45]。幾種信號(hào)蛋白和激素濃度的差異為膽囊黏液囊腫形成期間膽囊運(yùn)動(dòng)受損提供了進(jìn)一步間接證據(jù)。例如，脂肪因子瘦素在膽囊收縮素（CCK）介導(dǎo)的膽囊收縮中起作用。膽囊黏液囊腫犬血清瘦素濃度較高[46]，可能是對(duì)膽囊收縮不良的代償反應(yīng)。邊境梗膽囊黏液囊腫犬空腹血清CCK濃度較低[30]；然而，另一項(xiàng)研究記錄了更高的空腹和餐后CCK濃度（盡管該研究中的犬并發(fā)垂體依賴性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)）[47]。膽囊黏液囊腫犬血清FGF19較低[48]，可能反映膽囊排空受損繼發(fā)膽汁酸刺激回腸FGF19分泌減少。膽囊黏液囊腫犬血清25-羥基維生素D較低[49]，這與人的膽囊運(yùn)動(dòng)減弱相關(guān)。

膽囊“淤泥”是否指示犬膽囊運(yùn)動(dòng)不良或?yàn)槟懩茵ひ耗夷[前兆仍不明確。淤泥在犬中常見(jiàn)[50-52]，且在老年犬中更嚴(yán)重[51,52]。有淤泥的犬膽囊尺寸往往比無(wú)淤泥犬大[43,52]，可能反映膽囊更松弛。膽囊黏液囊腫犬常見(jiàn)的幾種情況也與膽囊淤泥存在或嚴(yán)重程度相關(guān)，包括腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)和甲狀腺功能減退[51]，或與更大的空腹膽囊容積相關(guān)，如高膽固醇血癥[53]。對(duì)有淤泥犬進(jìn)行的系列超聲研究未發(fā)現(xiàn)進(jìn)展至膽囊黏液囊腫的一般關(guān)聯(lián)[50]，但設(shè)得蘭牧羊犬和邊境梗除外，兩者均已知有膽囊黏液囊腫風(fēng)險(xiǎn)。這些品種中淤泥是否為易感因素仍未知，因研究未納入無(wú)淤泥犬[42]。

2.5膽囊破裂的檢測(cè)

在積聚黏液的壓力下，膽囊進(jìn)行性擴(kuò)張可導(dǎo)致相當(dāng)數(shù)量的犬發(fā)生危及生命的膽囊破裂。無(wú)可靠臨床癥狀區(qū)分膽囊黏液囊腫破裂與未破裂犬[24,54]。盡管破裂犬可能有更高的血清ALP、ALT、總膽紅素、靜脈乳酸和總白細(xì)胞計(jì)數(shù)，但這些發(fā)現(xiàn)在個(gè)案中確定破裂的價(jià)值有限[6,8,22]。與其他原因的膽囊破裂不同，膽囊黏液囊腫破裂犬血清總膽紅素可能升高或不升高[23,24,54]。

膽囊黏液囊腫破裂的術(shù)前診斷具有挑戰(zhàn)性，需結(jié)合常規(guī)腹部超聲成像、腹腔積液分析（如有）和血清C反應(yīng)蛋白（CRP）測(cè)量。

超聲成像

膽囊壁完整性即將或明顯喪失的超聲征象包括高回聲腸系膜或膽囊區(qū)域積液、腹腔積液、膽囊壁破壞、膽總管擴(kuò)張、膽總管內(nèi)黏液碎片或腹腔內(nèi)明顯的膽囊黏液團(tuán)[6,8,11,29,36,55]。盡管罕見(jiàn)，完整的膽囊黏液鑄型擠出的破裂可表現(xiàn)為腹腔內(nèi)游離[11,36]。

超聲的一個(gè)重要局限是檢測(cè)膽囊破裂的敏感性不足（敏感性范圍56%-93%；特異性范圍81%-100%）[8,10,12,20,24,29,56]。造影增強(qiáng)超聲可補(bǔ)充常規(guī)超聲診斷膽囊破裂或壞死。造影超聲使用靜脈輸注充氣微泡識(shí)別膽囊壁無(wú)灌注區(qū)域，敏感性和特異性達(dá)100%[56,57]。該方法的應(yīng)用受限于造影劑的可獲得性和費(fèi)用。多期多排CT血管造影也可輔助區(qū)分破裂與未破裂膽囊，識(shí)別膽囊輪廓不規(guī)則、膽囊壁強(qiáng)化不連續(xù)或不均勻、膽囊周圍積液或膽囊與其他器官粘連等特征[58]。

腹腔液分析

如有足夠量腹腔液，應(yīng)進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查尋找膽囊黏液，積液中可能表現(xiàn)為長(zhǎng)而致密的纖維狀亮藍(lán)色至藍(lán)灰色物質(zhì)[59]（圖2A）。該發(fā)現(xiàn)高度支持膽囊黏液囊腫破裂。需注意，膽囊黏液囊腫破裂犬腹腔液膽紅素濃度可能低于或等于血清膽紅素。“經(jīng)典”的測(cè)量腹腔液膽紅素診斷膽囊破裂的方法不能不加區(qū)分地應(yīng)用于膽囊黏液囊腫犬，因?yàn)檫@些膽囊很多只是將黏液而非液體膽汁破裂入腹腔。

圖2膽囊黏液囊腫破裂可導(dǎo)致“非典型膽汁性腹膜炎”
(A)炎癥性腹腔液細(xì)胞學(xué)顯示無(wú)定形黏液團(tuán)（箭頭），若存在則指示膽囊黏液囊腫破裂。
(B)膽囊黏液囊腫膽囊底部區(qū)域破裂，顯示擠出黏液而非液體膽汁（箭頭）。夾子橫跨膽囊管。
(C)成熟膽囊黏液囊腫的內(nèi)部外觀。注意黏液從上皮襯里延伸至管腔的鯨須狀突起。

血清C反應(yīng)蛋白

當(dāng)CRP與常規(guī)腹部超聲結(jié)果結(jié)合時(shí)，膽囊黏液囊腫犬膽囊破裂檢測(cè)的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性提高[24,58]。然而，CRP也可在膽囊壞死[22]或并發(fā)炎癥性疾病（如胰腺炎）犬血清中升高，限制了CRP測(cè)量的特異性。

二、診斷

膽囊切除術(shù)是膽囊黏液囊腫犬的治療選擇。對(duì)于偶然發(fā)現(xiàn)的病例，擇期手術(shù)可降低未來(lái)膽囊壞死、破裂或梗阻的風(fēng)險(xiǎn)。某些機(jī)構(gòu)可進(jìn)行腹腔鏡膽囊切除術(shù)，但通常限于無(wú)并發(fā)癥、無(wú)梗阻且無(wú)黏液延伸至膽管的犬[15,32,60]。對(duì)于出現(xiàn)膽囊破裂、膽囊梗死/壞死或肝外膽道梗阻急性臨床癥狀的犬，必須進(jìn)行非擇期手術(shù)。

3.1膽囊破裂

平均30%有癥狀的犬在手術(shù)時(shí)可見(jiàn)明顯的膽囊破裂[8,9,19,24,31,37,61]。這比術(shù)前超聲成像預(yù)期的多得多。一些研究表明破裂犬死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[12,19]，而另一些則不然[5,6,8,9,18,24,37]。這可能反映膽囊黏液囊腫犬破裂類型的差異，有些犬將液體膽汁漏入腹腔，有些僅擠出黏液（圖2B），另一些則將膽囊內(nèi)容物破裂至肝實(shí)質(zhì)內(nèi)。

3.2膽囊梗死

繼發(fā)于膽囊動(dòng)脈血栓形成的膽囊壁透壁壞死是犬急性臨床惡化的常見(jiàn)原因，可發(fā)生于膽囊黏液囊腫任何階段[6,8,9,11,21-24]。膽囊梗死犬的描述較少，因?yàn)槟懩铱赡芪雌屏鸦蚬Ｗ鑋24]。手術(shù)時(shí)常見(jiàn)膽囊壞死的紙樣薄黑色區(qū)域，伴膽囊周圍脂肪炎癥。該情況與先前描述的犬膽囊梗死相似，后者血栓和動(dòng)脈粥樣硬化性血管改變與透壁凝固性壞死相關(guān)[62]。

膽囊梗死的術(shù)前診斷具有挑戰(zhàn)性。臨床癥狀和臨床病理發(fā)現(xiàn)與膽囊黏液囊腫犬其他膽囊損害原因重疊。此外，梗死膽囊壁的超聲異常可能不明顯或缺失，除非使用造影超聲[56,57]。

3.3肝外膽道梗阻

濃縮黏液完全或部分梗阻膽總管是膽囊黏液囊腫犬臨床惡化的常見(jiàn)原因。對(duì)于有膽道梗阻超聲證據(jù)、膽總管擴(kuò)張、膽總管內(nèi)淤泥和/或高膽紅素血癥的患者，常進(jìn)行術(shù)中膽總管插管和沖洗以確定導(dǎo)管通暢性[24,31,61,63,64]。

膽總管插管和沖洗與術(shù)后胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[61,63]。與經(jīng)膽囊管插管順行沖洗膽總管相比，十二指腸切開(kāi)逆行沖洗膽總管可能與更高的術(shù)后死亡率（持續(xù)性胃腸道癥狀[61]和高熱[31]）相關(guān)。

有幾種成像方式專門用于檢查膽囊黏液囊腫犬膽總管的通暢性。術(shù)前使用碘海醇進(jìn)行CT膽管造影可描繪膽道系統(tǒng)通暢性。然而，靜脈（IV）造影劑在膽汁淤積（即高膽紅素血癥）犬的膽汁中排泄不一致，限制了其用于確診梗阻[65]。術(shù)中使用吲哚菁綠的膽管造影可在近紅外熒光下直接觀察膽總管通暢性[66]。最后，將碘克沙醇沖入膽囊管后熒光鏡觀察膽總管可確認(rèn)膽總管通暢性[60]。

3.4膽汁細(xì)菌感染

膽囊切除術(shù)時(shí)，平均20%的黏液囊腫膽囊內(nèi)容物需氧和/或厭氧培養(yǎng)陽(yáng)性[5,7,9,11-13,18,19,21,23,32,37,61,67]。鑒定的細(xì)菌為通常與細(xì)菌性膽管炎/膽囊炎相關(guān)的細(xì)菌，包括革蘭氏陽(yáng)性需氧菌（如腸球菌、鏈球菌和葡萄球菌）、革蘭氏陰性需氧菌（如大腸桿菌和假單胞菌）和厭氧菌（如梭菌、擬桿菌和芽孢桿菌）。一些研究報(bào)道膽囊細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性犬死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[19]，而另一些則不然[18,21]。由于培養(yǎng)的樣本類型不同（膽汁vs黏液vs組織）、培養(yǎng)方法不同、術(shù)前vs術(shù)中抗生素暴露以及這些患者抗生素的選擇/療程，確定這些結(jié)果具有挑戰(zhàn)性。

3.5膽囊炎

膽囊黏液囊腫犬膽囊黏膜急性和慢性炎癥的患病率為29%至84%[9,11,21,23,24,32,37,68]。潛在原因不總是明確的，包括細(xì)菌感染、破裂、壞死和動(dòng)脈血栓形成。未發(fā)現(xiàn)膽囊黏液囊腫犬膽囊炎與死亡之間的關(guān)聯(lián)[21]。

三、手術(shù)并發(fā)癥和術(shù)后護(hù)理

對(duì)于偶然發(fā)現(xiàn)膽囊黏液囊腫的犬，擇期手術(shù)的手術(shù)死亡率約5%。對(duì)于因臨床癥狀和后遺癥需要非擇期手術(shù)的犬，平均死亡率為17%至23%[8,14,18-21,31,61]。

膽囊黏液囊腫膽囊切除術(shù)犬死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的因素包括年齡較大[13,19,37]、存在臨床癥狀[14]、總白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加[7]、血清ALP和ALT升高[18]、氮質(zhì)血癥、高乳酸血癥[9]、低鉀血癥[7]、低白蛋白血癥[18]、黏液囊腫更成熟[20]、并發(fā)腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)診斷[14]以及術(shù)中和術(shù)后低血壓[9,13,37]。并非所有研究都認(rèn)同這些風(fēng)險(xiǎn)因素。例如，高膽紅素血癥在一些研究中與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[14,18]，而在另一些中則不然[20]。

大多數(shù)死亡發(fā)生在圍手術(shù)期。肺部并發(fā)癥是這些患者術(shù)后死亡的主要原因，包括急性肺血栓栓塞、急性肺損傷、吸入性肺炎、低氧血癥和呼吸驟停。據(jù)報(bào)道7.8%的犬死于已證實(shí)的血栓事件[14]。其他死亡或安樂(lè)死原因包括手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥（膽汁性腹膜炎、膽道梗阻和敗血癥）、急性器官損傷如急性腎損傷、胰腺炎、腹膜炎、多器官系統(tǒng)功能障礙和心臟驟停[5,7-9,14,16,21,24,31,32,61]。

膽囊切除術(shù)后，犬平均住院3.5天（范圍1-18天）[18,24,31]。并發(fā)膽管梗阻的患者常因存在飼管和腹腔引流管而需要延長(zhǎng)住院時(shí)間，并監(jiān)測(cè)胃運(yùn)動(dòng)/停滯、胰腺炎和十二指腸切開(kāi)裂開(kāi)。術(shù)后管理通常包括鎮(zhèn)痛藥、止吐藥和促動(dòng)力藥。膽囊黏液囊腫犬圍手術(shù)期管理的共識(shí)可能改善這些患者的預(yù)后。需要解決的主題包括（1）抗生素治療的適應(yīng)癥、時(shí)機(jī)、選擇和療程，（2）高凝狀態(tài)的檢測(cè)和治療[38]，以及（3）處理術(shù)后胃腸道停滯和反流[31]。

術(shù)后存活的犬被認(rèn)為有良好的長(zhǎng)期預(yù)后，一項(xiàng)研究報(bào)道中位生存時(shí)間為1802天[20]。

端碎片留在原位；如果射線照相檢查發(fā)現(xiàn)有根尖周病變，則除去頂端碎片。

四、并發(fā)疾病和發(fā)病機(jī)制

膽囊黏液囊腫犬的疾病不僅限于膽囊。這些患者高發(fā)并發(fā)內(nèi)分泌病、高脂血癥、蛋白尿、高凝狀態(tài)、肝病和代謝紊亂。需要對(duì)這些疾病進(jìn)行全面調(diào)查和醫(yī)療管理，無(wú)論犬接受手術(shù)還是藥物治療，都可能降低發(fā)病率和死亡率。

4.1腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)和甲狀腺功能減退

膽囊黏液囊腫與犬甲狀腺功能減退或腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)的診斷之間存在顯著關(guān)聯(lián)[7,8,13,14,17,23,28,31,69]。這些內(nèi)分泌病是膽囊黏液囊腫的促成原因、后果還是僅僅是并發(fā)狀況尚不清楚。

膽囊黏液囊腫犬腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)的患病率為6%至23%[9,13,17,28,32,69]。膽囊黏液囊腫犬促腎上腺皮質(zhì)激素刺激后血清皮質(zhì)醇升高幅度更大，支持腎上腺皮質(zhì)合成糖皮質(zhì)激素的能力增強(qiáng)[69]。它們的腎上腺雄激素脫氫表雄酮硫酸鹽血清濃度也更高[69]。膽囊黏液囊腫并發(fā)垂體依賴性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)（PDH）的犬，ACTH刺激后血清皮質(zhì)醇水平高于正常膽囊犬、單純PDH或其他膽汁淤積性疾病并發(fā)PDH的犬[70]。膽囊黏液囊腫并發(fā)PDH的犬需要更高劑量的曲洛司坦來(lái)控制腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)[70]。膽囊黏液囊腫與外源性類固醇暴露、非典型腎上腺過(guò)度活躍、糖尿病和胰腺炎之間也有其他相似之處[7,8,27,28]。

膽囊黏液囊腫犬甲狀腺功能減退的報(bào)道患病率為5%至26%[7,9,13,17,28,69]。一項(xiàng)單獨(dú)研究記錄膽囊黏液囊腫犬缺乏抗甲狀腺球蛋白抗體或甲狀腺炎組織學(xué)證據(jù)，提示該人群甲狀腺功能減退可能與內(nèi)分泌干擾相關(guān)[69]。

4.2高脂血癥

膽囊黏液囊腫犬高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥的患病率為27%至70%[7,13,14,18,20,23,27,32,38,71]。黏液囊腫犬膽固醇和甘油三酯濃度無(wú)顯著相關(guān)性[27]，僅約14%的犬同時(shí)有這兩種疾病[13]。一項(xiàng)檢查膽囊黏液囊腫犬血漿脂質(zhì)組的病例對(duì)照研究記錄到50%的脂質(zhì)類別、36%的酯化脂肪酸種類和11%的復(fù)雜脂質(zhì)種類顯著增加[71]。這不能歸因于膽汁淤積（一項(xiàng)研究中膽囊切除術(shù)后未解決[8]）、并發(fā)內(nèi)分泌病或疾病嚴(yán)重程度，最符合脂質(zhì)生成內(nèi)源性增加[71,72]。值得注意的是，多種脂質(zhì)類別中棕櫚油酸（16:1）的濃度和相對(duì)豐度顯著增加。大多數(shù)棕櫚油酸由硬脂酰輔酶A去飽和酶1（SCD-1）內(nèi)源性產(chǎn)生。在人類中，SCD-1活性和血漿棕櫚油酸濃度受碳水化合物過(guò)量刺激，是從頭脂質(zhì)生成和代謝綜合征相關(guān)高脂血癥的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素[73,74]。

基于膽囊黏液囊腫犬血清樣本的非靶向全局質(zhì)譜分析結(jié)果也支持與能量過(guò)剩和代謝綜合征一致的全身變化[72]。例如，該研究中的高膽固醇血癥與羊毛甾醇和7α-羥基膽固醇同時(shí)增加相關(guān)，支持膽固醇和膽汁酸合成原發(fā)性增加[72]。除脂質(zhì)生成增加外，膽囊黏液囊腫犬膽囊超微結(jié)構(gòu)研究顯示膽囊上皮有脂質(zhì)積聚證據(jù)。膽囊上皮脂質(zhì)沉積類似于給犬喂食膽固醇并使用丙硫氧嘧啶（抑制甲狀腺激素合成）的毒理學(xué)研究描述。所述犬可能繼發(fā)于從膽汁吸收膽固醇和膽固醇酯而發(fā)展為膽囊上皮脂質(zhì)沉積[75]。異常的膽囊膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)也可能解釋膽囊黏液囊腫犬[76]和膽囊血管梗死犬[62]膽囊中描述的動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)病機(jī)制。

4.3蛋白尿

病例對(duì)照研究已證實(shí)膽囊黏液囊腫與犬蛋白尿之間存在顯著關(guān)聯(lián)[77]。疾病嚴(yán)重程度是唯一被確定與蛋白尿相關(guān)的因素。膽囊黏液囊腫犬并發(fā)蛋白尿的可能因素包括品種易感性、胰腺炎、內(nèi)分泌病和高脂血癥。膽囊黏液囊腫蛋白尿犬腎活檢顯示慢性非免疫復(fù)合物性腎小球腎炎高發(fā)，節(jié)段性腎小球硬化和腎小球脂質(zhì)沉積患病率更高（作者未發(fā)表觀察）。

4.4高凝狀態(tài)

許多膽囊黏液囊腫犬的凝血參數(shù)與高凝狀態(tài)一致，包括全血高嶺土激活血栓彈力圖（TEG）的MA和G增加、高纖維蛋白原血癥和血小板增多[38]。未發(fā)現(xiàn)TEG與基于血漿的凝血測(cè)試、膽囊黏液囊腫超聲分期、臨床病理變量或疾病嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性。膽囊黏液囊腫犬高凝狀態(tài)可能由多種并發(fā)狀況促成，包括炎癥、內(nèi)分泌病、高脂血癥和蛋白尿。

4.5肝病

臨床調(diào)查肝酶活性（LEA）升高是發(fā)現(xiàn)膽囊黏液囊腫形成的常見(jiàn)基礎(chǔ)。膽囊切除術(shù)后，大多數(shù)犬的臨床病理異常顯著改善；然而，高達(dá)75%的犬可能觀察到LEA持續(xù)升高[8]。膽囊黏液囊腫和LEA升高犬需考慮的鑒別診斷包括膽道細(xì)菌感染、部分肝外膽道梗阻、胰腺炎、腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)或并發(fā)原發(fā)性肝病。

膽囊黏液囊腫犬肝臟組織病理學(xué)異常常見(jiàn)。慢性膽汁淤積可導(dǎo)致不同嚴(yán)重程度的門靜脈纖維化、膽管增生、輕度門周中性粒細(xì)胞或混合性炎癥浸潤(rùn)，以及肝外或肝內(nèi)膽汁濃縮。門靜脈纖維化嚴(yán)重程度可能與縮短的長(zhǎng)期生存相關(guān)[25]?？张菪愿尾】赡芊从碀撛诘膬?nèi)分泌病或高脂血癥。在某些情況下，活檢可發(fā)現(xiàn)膽管炎、膽管肝炎、壞死甚至銅相關(guān)肝病[5,7-9,11,23-25]。因此，建議膽囊黏液囊腫膽囊切除術(shù)犬采集肝臟活檢樣本。

4.6設(shè)得蘭牧羊犬中的吡蟲啉

一項(xiàng)匹配病例對(duì)照研究調(diào)查膽囊黏液囊腫與跳蚤和蜱蟲藥物、心絲蟲預(yù)防或退行性關(guān)節(jié)疾病藥物使用之間的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)設(shè)得蘭牧羊犬膽囊黏液囊腫犬使用吡蟲啉的可能性是對(duì)照設(shè)得蘭牧羊犬的9倍（95% CI=1.103-78.239）[28]。該關(guān)聯(lián)在非設(shè)得蘭牧羊犬品種中未觀察到。這些結(jié)果未明確吡蟲啉是犬膽囊黏液囊腫的病因，但其可能是設(shè)得蘭牧羊犬的促成或加重因素。 。

五、非手術(shù)治療

藥物干預(yù)能在多大程度上改善或逆轉(zhuǎn)膽囊黏液囊腫形成尚不清楚。33只藥物治療犬的報(bào)道中位生存時(shí)間為1340天（95% CI，444-1340天），而46只手術(shù)治療犬為1802天（范圍855天至未達(dá)到）[20]。10只手術(shù)前接受藥物治療的犬中位生存時(shí)間顯著縮短至203天（范圍18-525天），盡管該組手術(shù)原因未詳細(xì)說(shuō)明[20]。

僅少數(shù)藥物治療犬報(bào)道膽囊黏液囊腫完全或部分消退[7,70,78]。給予的治療包括限脂或低過(guò)敏飲食、熊去氧膽酸（UDCA）、S-腺苷甲硫氨酸、水飛薊素、ω-3脂肪酸和抗生素的各種組合。

對(duì)于有臨床癥狀、血液檢查異常或超聲發(fā)現(xiàn)提示細(xì)菌性膽囊炎發(fā)展且拒絕手術(shù)的犬，可能需要抗生素治療。膽囊黏液囊腫犬不應(yīng)進(jìn)行膽囊穿刺術(shù)用于膽汁培養(yǎng)，因內(nèi)容物濃縮和膽囊破裂風(fēng)險(xiǎn)。在2只膽囊黏液囊腫完全消退的犬中，并發(fā)甲狀腺功能減退用左甲狀腺素治療[78]。15只并發(fā)腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)的犬中，4只在曲洛司坦治療6個(gè)月后觀察到部分消退[70]。這些例子支持治療并發(fā)疾病的可能益處。

UDCA 對(duì)膽囊淤泥消退的療效證據(jù)不足，研究甚少。一項(xiàng)研究報(bào)道13只給予UDCA中位6周（范圍6-50周）的犬NDBS膽囊容積未減少[45]。第二項(xiàng)研究報(bào)道UDCA治療組與對(duì)照組在重力依賴性或NDBS的淤泥容積變化上無(wú)顯著差異[42]。一旦膽囊管腔被固化黏液占據(jù)，藥物干預(yù)可能無(wú)效。

·術(shù)后6～12個(gè)月射線照相檢查常規(guī)根管治療的效果；如果在這時(shí)發(fā)現(xiàn)有根尖周圍病變，則表明需要進(jìn)一步進(jìn)行牙髓治療，或拔除牙齒；進(jìn)一步的牙髓治療包括重新進(jìn)行根管治療，常常需要結(jié)合牙髓治療進(jìn)行。

·術(shù)后6～12個(gè)月射線照相檢查牙根骨折

六、臨床護(hù)理要點(diǎn)

? 對(duì)于出現(xiàn)肝膽疾病臨床癥狀的老年易感品種犬，應(yīng)考慮膽囊黏液囊腫（GBM）的鑒別診斷。

? 血清和腹腔液膽紅素濃度不可靠地區(qū)分膽囊黏液囊腫破裂與未破裂犬。

? 擇期膽囊切除術(shù)的死亡率顯著低于出現(xiàn)臨床癥狀后進(jìn)行的手術(shù)。

? 并發(fā)疾病的診斷和管理對(duì)膽囊黏液囊腫形成患者的全面護(hù)理很重要。

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https://doi.org/10.1016/j.cvsm.2025.03.011

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編 輯|張秋雁

審 核|郭羽麗