撰文 | Qi

腫瘤微環境（TME）中的免疫細胞在腫瘤進展和治療響應中扮演關鍵角色，尤其是腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）。TAMs具有高度異質性，可分為促腫瘤（如SPP1+ TAMs）和抗腫瘤（如CXCL9+ IFN-TAMs）兩種亞群【1, 2】。其中，IFN-TAMs通過分泌干擾素刺激基因（ISGs）和招募細胞毒性T細胞（CD8+ T細胞）及自然殺傷細胞（NK細胞），顯著提升免疫檢查點阻斷療法（ICB）的療效。然而，調控IFN-TAMs分化和功能的具體機制尚不明確。

近年來，研究發現線粒體代謝重編程對免疫細胞功能具有深遠影響。線粒體是細胞的能量工廠，其電子傳遞鏈（ETC）中的復合物IV（CIV，細胞色素C氧化酶）是氧化磷酸化的終末酶，由14個亞基組成。其中，NDUFA4是CIV的核心亞基之一，但其在TAMs中的作用尚未被探索。

近日，來自賓夕法尼亞大學的Jorge Henao-Mejia團隊在Immunity雜志上發表了文章Mitochondrial complex IV remodeling in tumor-associated macrophages amplifies interferon signaling and promotes anti-tumor immunity，利用 單細胞測序和基因編輯技術揭示了NDUFA4在TAMs中的關鍵作用，它像一個“分子開關”，調控巨噬細胞從促腫瘤表型向抗腫瘤表型的轉變。這一發現不僅闡明了線粒體代謝如何影響免疫細胞功能，還為癌癥免疫治療提供了新靶點。

該團隊 首先通過單細胞RNA測序（scRNA-seq）分析了B16-F10黑色素瘤模型中的TAMs，發現抗腫瘤IFN-TAMs高表達雙功能轉錄本AA467197（人類同源基因為C15orf48），該轉錄本同時編碼NDUFA4L3（一種NDUFA4的同源蛋白）和miR-147（一種靶向NDUFA4的microRNA） ， 而 NDUFA4表達降低。相反，促腫瘤TAMs（如SPP1+亞群）中NDUFA4表達較高。在腫瘤微環境中，干擾素（IFN-γ和IFN-β）可誘導AA467197轉錄，促進NDUFA4降解。為了驗證NDUFA4的功能， 他們 構建了Ndufa4基因敲除小鼠，在B16-F10黑色素瘤、EL-4胸腺瘤和胰腺導管腺癌（PDAC）模型中 觀察到 ，Ndufa4 ?/? 小鼠的腫瘤體積明顯減小 ， 腫瘤中CXCL9+ IFN-TAMs顯著增多，而SPP1+促腫瘤TAMs減少 。 就機制而言，他們發現 NDUFA4缺失 會 導致線粒體應激， 線粒體DNA（ mtDNA ） 釋放到細胞質，激活cGAS-STING通路，從而放大干擾素信號 ， 若 使用STING敲除小鼠或cGAS抑制劑可逆轉NDUFA4缺失的抗腫瘤效應。

前面的研究表明TAMs 中miR - 147和NDUFA4L3誘導的Ndufa4基因缺失或降解可阻斷腫瘤生長 ， 且 在人類中，編碼NDUFA4L3和miR-147的轉錄本（C15orf48）的高表達與總體生存率的提高以及黑色素瘤腫瘤中 CD3E、CD8A 和 IFNG 水平的升高顯著相關，因此，抑制TAMs中的NDUFA4可能是提高抗腫瘤免疫和對ICB反應性的潛在治療途徑。 為了證明這點，該團隊在PD-1阻斷存在或不存在的情況下，每3-5天將合成的miR-147 miRNA或陰性對照miRNA模擬物（miR-NC）注入B16-F10腫瘤，并監測腫瘤進展。結果顯示與對照相比，miR-147 與PD-1阻斷聯合遞送抑制腫瘤生長，并與腫瘤內CD45+免疫細胞的顯著增加和活化CD8+ T細胞的擴增相關。

綜上，這項工作揭示了NDUFA4在TAMs中的關鍵作用，即NDUFA4是TAM極化的“分子開關”：其表達水平決定巨噬細胞是促進腫瘤還是殺傷腫瘤，靶向NDUFA4的RNA療法（如miR-147模擬物）可增強現有免疫治療的療效，為癌癥治療提供了新的干預靶點。

https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(25)00275-4

制版人： 十一

參考文獻

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2. Ma, R.-Y., Black, A., and Qian, B.-Z. (2022). Macrophage diversity in cancer revisited in the era of single-cell omics.Trends Immunol.43, 546–563. https://doi.org/10.1016/j.it.2022.04.008.

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