腦聲小店基于深度科研洞察，專注為動物實驗提供"簡器械·精實驗"解決方案。我們突破高精設備局限，開發手工定制化儀器及配件，通過科研巧思將基礎工具轉化為創新實驗方案。產品涵蓋行為學裝置、操作輔助工具等，使實驗室在保持操作簡效的同時，實現精細化數據采集，助力科研人員以創造性思維發掘簡易儀器的潛在科研價值。

2025年7月9日，內布拉斯加大學醫學中心Gurudutt Pendyala在Molecular Psychiatry雜志發表：Comprehensive characterization of chronic midazolam exposure on neonates and long-term neurodevelopment，揭示了慢性咪達唑侖暴露對新生兒及長期神經發育的全面表征研究。

大約每10個美國新生兒中就有1個是早產兒（妊娠期不足37周），他們面臨低出生體重、呼吸系統問題以及需要手術干預、機械通氣和長期鎮靜等出生缺陷的風險。這些嬰兒如果長期暴露于鎮靜藥物，可能會帶來神經發育方面的風險，并可能對其成年后的生活產生進一步影響。本研究聚焦于一種苯二氮?類藥物咪達唑侖（MDZ），常用于新生兒重癥監護病房（NICU）作為鎮靜劑。作者使用了一個臨床前嚙齒動物模型來模擬慢性咪達唑侖暴露情況，并對這些暴露新生大鼠在關鍵發育階段中的表型、分子、生化及行為結果進行了全面表征。研究結果顯示，在新生兒期長期暴露于咪達唑侖會對兒童早期的身體特征產生負面影響。盡管對照組與咪達唑侖暴露組的大鼠在成年期體重上基本相當，但咪達唑侖組的大鼠表現出更快且更顯著的體重增長趨勢，這可能提示其存在暴飲暴食行為的傾向。此外，咪達唑侖暴露組大鼠在成年期的多巴胺釋放明顯減少。同時，成年期大腦中促炎細胞因子和生長因子水平升高，表明早期咪達唑侖暴露可能導致了發育軌跡的偏移。研究還觀察到，在青少年早期階段，咪達唑侖暴露的大鼠表現出更高的焦慮樣行為趨勢和較低的社交互動能力，相較于其他發育階段更為明顯。總體而言，作者的研究全面評估了新生兒期長期咪達唑侖暴露如何影響個體一生的發展結果，為理解與新生兒長期使用咪達唑侖相關的神經發育并發癥機制奠定了基礎。

圖一 早期發育階段的長期咪達唑侖暴露改變了整體身體和大腦大小的特征

為了評估咪達唑侖暴露對身體發育的影響，作者在多個發育時間點測量了體重和腦重，包括出生后第7天、第14天、第21天、第28天、第45天和第60天，這些時間點大致相當于人類的早期兒童期、早期青春期、青春期和成年初期。從第7天到第21天，咪達唑侖暴露的幼鼠持續表現出比對照組更低的體重。在后期階段未觀察到顯著差異，除了第28天時咪達唑侖處理的雌性小鼠體重仍較低。重要的是，咪達唑侖暴露的動物在總體體重增長百分比上顯著高于對照組動物。從第7天到第28天，咪達唑侖處理的動物大腦重量較低。分析腦重與體重比值發現，第21天咪達唑侖處理動物的比值顯著高于對照組。此外，其他大腦維度指標，包括表面積、寬度和長度，在咪達唑侖暴露動物中均較低，其中表面積在第21天和第45天具有統計學差異。這些結果表明，早期和長期的咪達唑侖暴露對整體身體和大腦組成具有持久影響。為進一步驗證這些身體方面的觀察結果，作者測量了第21天和第60天動物血漿中與葡萄糖和脂質代謝相關的關鍵代謝物水平。在第21天，咪達唑侖暴露的動物表現出直接高密度脂蛋白膽固醇和總膽固醇水平顯著升高，這可能與該發育階段觀察到的體重降低有關。然而，在第60天未檢測到顯著差異。這些發現強調了早期代謝改變與咪達唑侖處理動物中出現的身體生長缺陷之間可能存在關聯。

圖二 慢性咪達唑侖暴露后的神經化學改變

大腦皮層經歷了進化上保守的發育過程，神經遞質及其調控的代謝物在其中發揮著關鍵作用。然而，長期咪達唑侖暴露對代謝物表達水平的影響尚不清楚。作者對生理鹽水組和咪達唑侖處理組在出生后第21天、第28天、第45天和第60天的前額葉皮層進行了液相色譜-質譜分析，檢測到多種神經遞質及相關代謝物。結果顯示，在第28天時，咪達唑侖處理組大鼠的多巴胺代謝物（如DOPAC和HVA）以及GABA水平均有所下降，這可能與焦慮樣行為有關。此外，在第60天時，多巴胺水平顯著降低。隨時間變化的代謝物水平改變表明，長期咪達唑侖暴露可能會引發潛在的代謝壓力。結合體重增長加快、成年后期腦內多巴胺釋放減少以及早期成年階段生長因子增加等發現，這些結果提示，早期咪達唑侖暴露可能會使個體更容易出現暴飲暴食和冒險行為。

圖三 咪達唑侖暴露動物存在社交障礙，但未表現出焦慮樣行為或強迫性行為

早期接觸麻醉和鎮靜藥物在人類和臨床前研究中都與學習能力缺陷相關，這引發了對這些藥物可能帶來的更廣泛神經行為影響的擔憂，作者對多個發育階段的復雜行為缺陷進行了全面評估。在出生后第28天進行的社交性測試中，咪達唑侖暴露組表現出較低的社交傾向，與陌生對象和無生命物體的互動減少，并且在玩具箱中每次進入后的觸碰次數增加。而在第45天和第60天未觀察到顯著差異。另一方面，在陌生對象箱和同籠伙伴箱中，咪達唑侖處理動物在停留時間、進入次數和接觸次數方面沒有明顯差異，但在青少年早期階段，其在同籠伙伴箱中每次進入后的觸碰次數顯著增加。這些結果表明，在第28天時存在類似社交焦慮的行為，而在第45天和第60天影響較小。為了進一步了解焦慮樣行為，作者在第28天、第45天和第60天進行了埋珠實驗，在第28天和第60天的咪達唑侖暴露動物傾向于埋藏更多的彈珠，提示其焦慮水平可能略高于第45天階段。

綜上所述，本研究首次系統闡明了生命早期長期暴露于MDZ如何影響各個發育階段的神經發育。作者的研究捕捉到了與神經發育相關的分子、形態、突觸和行為等多個方面的獨特結果，為咪達唑侖在不同發育階段對神經系統的影響提供了新的認識。本研究為今后探索其下游機制的研究提供了重要的參考，并為進一步制定適當的方法以應對新生兒長期使用咪達唑侖所引發的神經發育改變提供了深入的思路。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03104-y