【百尺甘頭】作為正大天晴中央醫(yī)學中心打造的肝病領(lǐng)域?qū)W術(shù)品牌，旗下“主委在線”欄目全新升級。該欄目聚焦肝病診療前沿熱點，特邀權(quán)威專家進行深度對話，分享最新研究進展與臨床實踐經(jīng)驗，致力于構(gòu)建一個融合學術(shù)高度與實踐價值的專業(yè)交流平臺。本期百尺甘頭 | 主委在線特邀北京大學第一醫(yī)院于巖巖教授，分享代謝相關(guān)脂肪性肝病新進展-從機制到臨床的深度解讀。

Q1：代謝相關(guān)脂肪性肝病（Metabolic Associated Fatty Liver Disease，MAFLD）目前發(fā)病機制尚不明確，您認為關(guān)于MAFLD的發(fā)病機制的前沿探索有哪些？

于巖巖教授：

近年來，MAFLD發(fā)病機制的研究在分子通路和細胞相互作用層面取得一些進展。例如，肝細胞鐵過載引發(fā)的鐵死亡（Ferroptosis）被證實是代謝相關(guān)脂肪性肝炎（Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis，MASH）進展的核心機制之一，有研究[1]發(fā)現(xiàn)新型鐵螯合劑（Ferro Terminator 1，F(xiàn)OT1）可通過阻斷肝鐵蓄積和鐵死亡改善MASH。此外，也有研究[2]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)酮醇酶（Transketolase，TKT）可以通過抑制肌苷誘導的線粒體活性加劇肝脂肪變性，靶向TKT的N-乙酰半乳糖胺-小干擾RNA（N-acetylgalactosamine-Small Interfering RNA，GalNAc-siRNA）偶聯(lián)物在小鼠模型中顯示出治療潛力。

在免疫細胞作用方面，有研究[3]發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細胞（Mesenchymal Stem Cells，MSCs）可通過抑制肝內(nèi)B細胞的促纖維化功能減輕肝損傷，其機制涉及外泌體調(diào)控絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinase，MAPK）和核因子-κ輕鏈增強子（Nuclear Factor- kappa B，NF-κB）信號通路。也有研究[4]表明，腸道菌群中的阿克曼氏菌可通過調(diào)節(jié)T細胞浸潤和減少免疫抑制細胞，如髓源性抑制細胞（Myelid-Derived Suppressor Cells，MDSCs），增強程序性死亡受體１（Programmed Death 1，PD-1）治療MAFLD相關(guān)肝癌的療效。

在遺傳與環(huán)境因素的交互作用研究中，有研究[5]發(fā)現(xiàn)肝臟烷基化修復同源蛋白5（Alkylation Repair Homolog Protein 5，ALKBH5）通過胰高血糖素受體（GCGR）和雷帕霉素復合物1（Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1，mTORC1）信號獨立調(diào)控糖脂代謝穩(wěn)態(tài)，其異常表達與肥胖、糖尿病等環(huán)境因素協(xié)同促進MAFLD進展，靶向ALKBH5的siRNA在動物模型中可逆轉(zhuǎn)代謝紊亂。

Q2：MAFLD傳統(tǒng)診斷方法仍存在缺陷，您認為MAFLD哪些診斷技術(shù)的優(yōu)化對臨床有實際參考價值？

于巖巖教授：

傳統(tǒng)的MAFLD診斷方法主要包括超聲檢查和血清轉(zhuǎn)氨酶[如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Alanine Aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Aspartate Aminotransferase，AST）]的檢查，但是這些檢查在早期脂肪變性識別及NASH區(qū)分上存在局限：如ALT正常者仍可能存在顯著肝纖維化，超聲對輕度脂肪變性的敏感性不足。肝活檢雖然是MAFLD分期分型的金標準[6]，但是肝活檢的有創(chuàng)性限制了其廣泛應(yīng)用。新興無創(chuàng)技術(shù)中，基于血液的生物標志物組合[如肝纖維化指數(shù)4（Fibrosis-4 Index，F(xiàn)IB-4）、非酒精性脂肪肝纖維化評分（Nonalcoholic Fatty Liver Disease Fibrosis Score，NFS）]在評估肝纖維化方面表現(xiàn)優(yōu)異，F(xiàn)IB-4≥1.3（65歲以上≥2.0）提示進展期纖維化風險，需進一步結(jié)合瞬時彈性成像或磁共振彈性成像（Magnetic Resonance Elastography，MRE）。MRE對肝纖維化分期的診斷更靈敏。

特殊人群方面，兒童MAFLD的診斷需結(jié)合腰圍、血脂及胰島素抵抗指標，孕婦應(yīng)優(yōu)先選擇超聲檢查。對于合并慢性乙型肝炎的MAFLD患者，需警惕脂肪變性與病毒復制的協(xié)同肝纖維化效應(yīng)，建議通過肝活檢明確炎癥、壞死以及脂肪變性。

Q3：談?wù)勀谂R床實踐中關(guān)于MAFLD治療策略的創(chuàng)新與個體化管理？

于巖巖教授：

2024年3月，MASH治療藥物Resmetirom（甲狀腺激素受體β激動劑）獲FDA批準，其通過降低肝臟脂肪含量和改善纖維化顯著延緩疾病進展。胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonis，GLP-1RA）如Survodutide在Ⅱ期臨床試驗中顯示[7]，83%患者實現(xiàn)MASH組織學改善，且可降低肝硬化和肝癌風險。法尼醇X受體激動劑（Farnesoid X Receptor，F(xiàn)XR）奧貝膽酸因瘙癢等副作用限制應(yīng)用，而過氧化物酶體增殖物激活受體（Peroxisome Proliferators-Activated Receptor，PPAR）激動劑，尤其小分子泛PPAR激動劑Lanifibranor已經(jīng)進入Ⅲ期研究。另外，個體化治療需結(jié)合患者特征：肥胖合并糖尿病者選擇GLP-1RA（如司美格魯肽），合并高脂血癥者可聯(lián)用降脂類藥物。多學科協(xié)作模式（如肝病一體化門診）通過整合肝病科、消化科、感染疾病科、內(nèi)分泌科及營養(yǎng)科資源，實現(xiàn)“篩查-診斷-治療-隨訪”全流程管理，但目前存在科室間數(shù)據(jù)共享不足、患者依從性差等挑戰(zhàn)。

對于MAFLD的治療，也可以考慮保肝藥物的使用：甘草酸制劑作為抗炎保肝藥物，通過抑制NF-κB和MAPK等通路發(fā)揮抗炎作用。一項隨機對照研究[8]結(jié)果顯示，異甘草酸鎂聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療MASH，ALT、AST水平顯著降低（P<0.01），且炎癥因子IL-6、TNF-α水平下降更明顯。其作用機制可能還參與抑制肝星狀細胞活化、減少膠原蛋白沉積，有研究[9]證實甘草酸制劑可通過阻斷轉(zhuǎn)化生長因子-β/SMAD（Transforming Growth Factor-β/SMAD，TGF-β/SMAD）通路減輕肝纖維化。對于合并代謝綜合征的MAFLD患者，甘草酸制劑可作為基礎(chǔ)抗炎治療，尤其適用于ALT持續(xù)升高（>2×ULN）或肝活檢證實存在中重度炎癥的患者[10]。

Q4：目前肝癌的發(fā)病率及病死率仍然較高，請您談?wù)?/strong>MAFLD與肝癌的相關(guān)性及潛在機制？

于巖巖教授：

MAFLD患者肝癌風險因素包括肝硬化、持續(xù)高ALT水平升高、2型糖尿病及特定遺傳變異，如patatin樣磷脂酶結(jié)構(gòu)域蛋白3（Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3，PNPLA3）I148M位點突變。因此，對于MAFLD的患者也應(yīng)該進行肝癌的篩查。血清甲胎蛋白（Alpha-Fetal Protein，AFP）聯(lián)合異常凝血酶原（Des-Gamma-Carboxy Prothrombin，DCP）可提高早期肝癌檢出率，肝臟特異性MRI對肝硬化背景下的微小病灶識別率顯著優(yōu)于其他影像學檢查。在病理機制方面，慢性炎癥和氧化應(yīng)激通過激活無翅型基因-β-連環(huán)蛋白（Wingless/Integrated-β-catenin，Wnt/β-catenin）通路促進肝細胞病變，而鐵死亡和線粒體功能異常則加速癌前病變進展。針對MAFLD相關(guān)肝癌的篩查，建議肝硬化患者每6個月進行超聲+AFP檢查，合并糖尿病或代謝綜合征者需縮短至3個月。預防干預中，Akkermansia菌補充劑聯(lián)合PD-1抑制劑在小鼠模型中顯著抑制腫瘤生長，其機制涉及調(diào)節(jié)腸道菌群-免疫軸，該策略已進入臨床轉(zhuǎn)化階段。

Q5：根據(jù)您的經(jīng)驗，談?wù)剬τ?/strong>MAFLD患者的預后評估與長期管理？

于巖巖教授：

影響MAFLD預后的指標包括肝纖維化分期（FIB-4、肝臟硬度值等）、Child-Pugh評分及合并癥（如糖尿病、心血管疾病）。新生物標志物中，血清鐵蛋白水平與肝鐵蓄積及鐵死亡程度正相關(guān)，可作為鐵螯合劑治療療效監(jiān)測指標；增強肝纖維化（Enhanced Liver Fibrosis，ELF）評分和III型膠原氨基端前肽（N-Terminal Propeptide of Type III Collagen，PRO-C3）反映肝纖維化動態(tài)變化，肝纖維化改善與組織學緩解高度相關(guān)。不同疾病階段預后差異顯著，合并代謝綜合征者需強化血糖、血脂控制，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物在降壓同時可能具有肝臟保護作用。患者教育方面，需強調(diào)減重目標，如減重5%-10%，體重下降與MAFLD預后密切相關(guān)。長期隨訪也非常重要，基層醫(yī)療機構(gòu)可通過電子健康檔案實現(xiàn)病情動態(tài)監(jiān)測，高危患者可及時轉(zhuǎn)診至上級醫(yī)院。

專家總結(jié)

對于體重超重、肥胖、血糖/血脂/血壓不穩(wěn)定的人群，建議到醫(yī)療機構(gòu)進行進一步檢查。檢查內(nèi)容包括肝臟B超，以了解是否存在脂肪肝；如果存在脂肪肝，建議進行生化學檢查，以了解是否存在肝臟炎癥。如果診斷為脂肪性肝病，應(yīng)進行及時的治療，通過生活方式的改變（如飲食管理、加強運動等）、使用合適的藥物，可以有效逆轉(zhuǎn)脂肪變性、甚至可以逆轉(zhuǎn)部分纖維化，希望脂肪肝患者通過有效的治療減少將來進一步的進展、提高全民健康水平。

?專家介紹?

于巖巖 教授

北京大學第一醫(yī)院

教授，主任醫(yī)師，博士生導師

北京大學醫(yī)學部傳染病學系常務(wù)副主任

中華醫(yī)學會感染病學分會常委

北京醫(yī)學會感染病學分會副主任委員

北京中西醫(yī)結(jié)合學會感染專業(yè)委員會副主任委員

參考文獻

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指導專家：于巖巖教授 編輯：清er

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