近日，根據NMPA官網的消息，亞盛醫藥萬眾期待的管線利沙托克拉片（APG-2575）已附條件批準上市，用于既往經過至少包含布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑在內的一種系統治療的成人慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者。

要知道，此前Bcl-2抑制劑全球僅有一款藥物——維奈克拉，而此后，Bcl-2藥物的研發熱潮可以說持續了十年，如今，終于在亞盛醫藥這家biotech上開花結果。

穿越周期的重磅靶點

Bcl-2是Bcl-2調節蛋白家族的創始成員，該家族最顯著的特征是其對線粒體細胞凋亡的調控作用。Bcl-2家族蛋白由促進或抑制細胞凋亡的成員組成，并通過控制線粒體外膜通透性(MOMP)來控制細胞凋亡，MOMP是細胞凋亡內在途徑中的關鍵步驟。可以說，BCL-2蛋白亞群成員之間的相互作用決定了細胞是凋亡還是存活。截至2008年，Bcl-2家族共鑒定出25個基因。

在該家族之中，Bcl-2蛋白屬于抑制細胞凋亡的類型。雖然正常過程之中，凋亡過程被非常精細地調控著，但是在癌癥尤其是血液系統腫瘤情況下，該過程將陷入失調甚至被破壞的地步。根據文獻，染色體易位將會導致人類濾泡性淋巴瘤(FL)中Bcl-2的失調過度表達，此外，在其他幾種血液系統惡性腫瘤中也檢測到了高水平的BCL-2，包括慢性淋巴細胞白血病(CLL)、彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)和套細胞淋巴瘤等；根據文獻《Novel primitive lymphoid tumours induced in transgenic mice by cooperation between myc and bcl-2》，BCL-2的過度表達大大加速了小鼠中c-MYC驅動的淋巴瘤的發展。

發現了靶點的過表達，然后就是研究相關的藥物了。在APG-2575之前，唯一上市的藥物是艾伯維的維奈克拉，該藥物的前世可以追溯到ABT-263(navitoclax)，靶向Bcl-2和Bcl-XL，但該藥物在臨床I期試驗中出現了劑量限制性嚴重血小板減少癥。人們發現了是BCL-XL抑制導致了血小板存活率降低，于是對藥物結構進行了改造，構建出了一種新型的分子，使得該分子只對Bcl-2具有特異性作用，就這樣，維奈克拉就誕生了。

根據維奈克拉在慢性淋巴細胞白血病（CLL）上的三期臨床試驗，經過中位隨訪期38.8個月后，mPFS的中期分析顯示，維奈克拉-奧比妥珠單抗-伊布替尼聯合治療優于化學免疫治療，HR為0.32；P<0.001，療效差異性顯著。

該藥在2016年順利獲得FDA批準，用于治療17p缺失突變的慢性淋巴細胞白血病(CLL)患者。2024年，該藥的銷售額達到了25.83億美金，算是揭開了一個時代的序幕。

利刃出鞘

維奈克拉上市之后，近十年之久無后來者，而直到如今，第二款藥物——利沙托克拉片（APG-2575）才獲批上市。APG-2575在FDA獲得了5個孤兒藥資格認定，分別為華氏巨球蛋白血癥、慢性淋巴細胞白血病、多發性骨髓瘤、急性髓系白血病和濾泡性淋巴瘤。都是非常經典的骨髓白血病，也是對照化療比較容易做出結果的適應癥。

首先要提到的是首次人體臨床試驗。首次臨床試驗開了個好頭：雖然不良反應眾多，但沒有患者因為不良反應停止用藥。此外，在療效上，臨床藥代動力學和藥效學結果表明，lisaftoclax的血漿滯留時間和全身暴露量有限，并能快速清除惡性細胞。在22例可評估療效的R/R CLL/SLL患者中，中位治療周期為15個（范圍：6-43個）周期，其中14例達到部分緩解，客觀緩解率為63.6%。這也為之后二期臨床打下了堅實的基礎。

之后就是Ib期臨床了，也是針對復發/難治性慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞淋巴瘤(R/R CLL/SLL)，二期臨床入組45名患者，未觀察到DLT和MTD。治療中位數（范圍）為7(1-17)個周期，起效時間中位數（范圍）為1(1-13)個周期。41名可評估的CLL患者中，1例獲得完全緩解(CR)，27名CLL/SLL患者獲得部分緩解(PR)，客觀緩解率(ORR)為68.29%。這次臨床最為需要關注的是安全性問題：13例患者出現嚴重不良反應，14例患者因為不良反應導致了治療的停止。不過，這次臨床的突破性在于確定了臨床II期試驗的最佳劑量：600mg。

在之后，兩項臨床Ib期研究數據得到了更新。截至2023年4月27日，共47例患者接受每日遞增劑量的APG-2575治療，劑量范圍為每日100至800毫克。患者基線上，66.0%和44.7%的患者曾接受過≥2線或3線系統治療，23.4%的患者接受過≥1種BTK抑制劑治療，55.3%的患者接受過CD20抗體治療。最終療效上：總緩解率(ORR)為73.3%(33/45)，完全緩解(CR)/完全緩解(CRi)率為24.4%(11/45)。并且這次得到了一個非常重要的結論：似乎CR率呈現劑量依賴性。

圖片來源：Updated Efficacy and Safety Results of Lisaftoclax(APG-2575)in Patients(Pts)with Heavily Pretreated Chronic Lymphocytic Leukemia(CLL):Pooled Analyses of Two Clinical Trials

之后，在2024年ASH年會上，該藥的比較好的看點在于與阿卡替尼的聯用：在87例患者中，lisaftoclax聯合阿卡替尼治療的ORR達到了96.6%。

除此之外，2024年ASH年會上，APG-2575治療MDS也出了初步的臨床結果，共入組49名患者：8名患有R/R MDS，41名患有TN MDS。最后ORR上，8名R/R MDS的ORR達到了75%，41名TN MDS的ORR達到了ORR為77.5%。

這大概就是目前能看到的所有有價值的臨床進展。臨床三期數據，大家可以靜候亞盛的佳音。

亞盛醫藥的后備軍

作為一家目前市值已經較高的biotech，亞盛醫藥肯定不止奧雷巴替尼和APG-2575兩個大單品支撐，后面肯定還有生力軍。

首先值得提及的是APG-115，該藥為MDM2-p53抑制劑，其被用來治療晚期腺樣囊性癌（ACC），最近剛剛公布臨床II期數據：單藥治療組17例療效可評估患者中，12例ACC患者的ORR為16.7%，DCR為100%；與特瑞普利單抗聯用組方面，6例BTC患者的ORR為16.7%，DCR為100%；6例LPS患者的ORR為16.7%，DCR為66.7%。

然后比較有意思的管線是APG-1252，因為它的靶點是Bcl-2/Bcl-xL，這兩個靶點正是前文中艾伯維失敗的那條管線，因為會導致嚴重的血小板減少癥，如今亞盛醫藥不僅把它撿了起來，還用它來治療實體瘤，例如非小細胞肺癌和小細胞肺癌，并且與奧希替尼聯用。其臨床I期ORR為25%，后面療效還需要觀察。

此外，APG-2449算是能夠打進估值的管線，一款FAK/ALK/ROS1抑制劑，主要適應癥為非小細胞肺癌和卵巢癌。APG-2449數據來看，在22例對2代ALK抑制劑耐藥且無可靶向旁路基因突變（例如KRAS G12C、BRAF V600E）的NSCLC患者中，9例（9/22，40.9%）達到了PR，對于后線治療來看數據可以說非常不錯，二期推薦劑量組給藥中，12例患者有9例達到了顱內PR。

亞盛醫藥的生力軍，大抵如此。

結語：亞盛醫藥的Bcl-2抑制劑上市可能不僅僅代表了單一管線的突破，也代表了中國創新藥正在走入一個新的時代，終究會在全球創新藥市場上大放異彩。

參考文獻：
1.Strasser A,Harris AW,Bath ML,Cory S.Novel primitive lymphoid tumours induced in transgenic mice by cooperation between myc and bcl-
2.Kaloni D,Diepstraten ST,Strasser A,Kelly GL.BCL-2 protein family:attractive targets for cancer therapy.Apoptosis.2023 Feb;28(1-2):20-38.doi:10.1007/s10495-022-01780-7.
3.Cang,S.,Iragavarapu,C.,Savooji,J.et al.ABT-199(venetoclax)and BCL-2 inhibitors in clinical development.J Hematol Oncol 8,129(2015).https://doi.org/10.1186/s13045-015-0224-3.
4.First-Line Venetoclax Combinations in Chronic Lymphocytic Leukemia
5.Updated Efficacy and Safety Results of Lisaftoclax(APG-2575)in Patients(Pts)with Heavily Pretreated Chronic Lymphocytic Leukemia(CLL):Pooled Analyses of Two Clinical Trials

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