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地達(dá)西尼的革新性潛力:從分子機(jī)制到臨床實踐——對食欲素拮抗劑治療范式的挑戰(zhàn)

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失眠作為一種常見的睡眠障礙,全球約10%-30%的成年人受其困擾,在中國成年人群中發(fā)病率高達(dá)38.2%,影響患者總數(shù)近3億人。其核心癥狀包括入睡困難(睡眠潛伏期超過30分鐘)、睡眠維持障礙(夜間覺醒≥2次)、早醒及日間功能障礙,嚴(yán)重影響生活質(zhì)量并增加多種健康風(fēng)險。

傳統(tǒng)失眠治療藥物如苯二氮?類藥物(BZDs)和非苯二氮?類藥物(non-BZDs)雖然廣泛使用,但存在明顯的局限性:包括成癮風(fēng)險、耐受性發(fā)展、日間殘留效應(yīng)(如嗜睡、認(rèn)知障礙)、肌肉松弛導(dǎo)致的跌倒風(fēng)險,以及對呼吸功能的抑制。這些局限性推動了對新型、更安全失眠治療藥物的研發(fā)需求。

近年來,失眠治療領(lǐng)域出現(xiàn)兩種創(chuàng)新機(jī)制藥物:GABAA受體部分激動劑(以地達(dá)西尼為代表)和雙食欲素受體拮抗劑(DORAs,如達(dá)利雷生、蘇沃雷生)。其中,地達(dá)西尼作為中國16年來首個獲批的失眠治療創(chuàng)新藥(2023年11月NMPA批準(zhǔn)上市),通過獨特的“部分激動”機(jī)制提供了一種平衡療效與安全性的新選擇。

地達(dá)西尼的創(chuàng)新性作用機(jī)制

地達(dá)西尼(商品名:京諾寧?)是一種全球首創(chuàng)的GABAA受體部分正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑,選擇性作用于GABAA受體的α1亞基。與傳統(tǒng)苯二氮?類藥物對GABAA受體的完全激動不同,地達(dá)西尼采用部分激動機(jī)制,通過適度增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的氯離子內(nèi)流,產(chǎn)生抑制神經(jīng)元興奮性的效果,從而促進(jìn)睡眠,同時避免過度抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

這種機(jī)制優(yōu)勢體現(xiàn)在:

  • 維持生理睡眠結(jié)構(gòu):與傳統(tǒng)藥物改變睡眠階段比例不同,地達(dá)西尼在促進(jìn)睡眠的同時基本保持正常的慢波睡眠和REM睡眠結(jié)構(gòu)。

  • 降低過度抑制風(fēng)險:部分激動特性避免了深度抑制導(dǎo)致的認(rèn)知功能損害及呼吸抑制風(fēng)險,顯著提高安全性。

  • 減少受體過度下調(diào):理論上可降低長期使用導(dǎo)致的耐受性和依賴性風(fēng)險。

表1:地達(dá)西尼關(guān)鍵藥理學(xué)特性概覽

特性

參數(shù)

臨床意義

作用靶點

GABAA受體α1亞基部分激動劑

避免過度抑制,減少耐受性風(fēng)險

達(dá)峰時間(Tmax)

≈1小時

快速起效,適合入睡困難患者

半衰期(t?)

4小時

降低次日殘留效應(yīng)風(fēng)險

主要代謝途徑

FMO/UGT酶系

藥物相互作用風(fēng)險低

推薦劑量

2.5mg/次,睡前服用

安全性高,適合短期按需使用

臨床療效與安全性數(shù)據(jù)

地達(dá)西尼的療效和安全性在一項由中國77家中心參與的大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗中得到充分驗證。該研究采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照設(shè)計,納入546例慢性失眠患者,評估2.5mg地達(dá)西尼治療兩周的效果。

研究結(jié)果顯示:

  • 客觀睡眠參數(shù)顯著改善(基于多導(dǎo)睡眠圖PSG監(jiān)測):

    • 總睡眠時間(TST)較安慰劑組增加31.68分鐘;

    • 睡眠潛伏期(LPS)縮短6.46分鐘;

    • 睡眠效率(SE)提高5.55%;

    • 入睡后覺醒時間(WASO)減少20.16分鐘。

  • 主觀睡眠體驗全面優(yōu)化

    • 主觀總睡眠時間(sTST)增加18.33分鐘;

    • 主觀入睡后覺醒時間(sWASO)減少14.60分鐘;

    • 失眠嚴(yán)重指數(shù)(ISI)顯著改善。

地達(dá)西尼的安全性表現(xiàn)優(yōu)異,是其區(qū)別于傳統(tǒng)藥物的關(guān)鍵優(yōu)勢:

  • 不良反應(yīng)輕微且短暫:最常見不良反應(yīng)為頭暈(輕度為主),未報告與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件或死亡。

  • 低依賴風(fēng)險:在為期3天的安慰劑導(dǎo)出期,未觀察到顯著的反跳性失眠或戒斷癥狀。

  • 無呼吸抑制:不抑制呼吸中樞,適用于輕中度阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)或COPD合并失眠患者(需在醫(yī)生指導(dǎo)下使用)。

  • 認(rèn)知功能保護(hù):研究顯示,與苯二氮?類藥物相比,地達(dá)西尼對次日認(rèn)知功能(如記憶力、注意力)影響顯著減小。

與食欲素受體拮抗劑的深度比較

食欲素受體拮抗劑(DORAs)是近年來另一類重要的失眠治療新藥,包括蘇沃雷生、達(dá)利雷生及萊博雷生。

蘇沃雷生尚未在中國大陸上市,但2023年7月被列入國家第二類精神藥品目錄。萊博雷生于2025年5月27日獲NMPA批準(zhǔn)上市,達(dá)利雷生于2025年6月17日獲NMPA批準(zhǔn)上市,用于治療成人入睡困難和/或睡眠維持困難。

以下從多維度比較地達(dá)西尼與DORAs的差異:

表2:地達(dá)西尼與食欲素受體拮抗劑關(guān)鍵特性對比

特性

地達(dá)西尼

食欲素受體拮抗劑(以達(dá)利雷生/蘇沃雷生為代表)

比較優(yōu)勢

作用機(jī)制

GABAA受體α1亞基部分激動劑

雙OX1R/OX2R拮抗劑

機(jī)制互補(bǔ):地達(dá)西尼快速促眠,DORAs調(diào)節(jié)覺醒驅(qū)動

半衰期

短(≈4小時)

蘇沃雷生長(≈12小時);達(dá)利雷生中(≈8小時)

地達(dá)西尼次日殘留效應(yīng)風(fēng)險更低

推薦服藥時機(jī)

睡前或夜間醒來后(需確保剩余睡眠時間≥4h)

僅睡前固定服用

地達(dá)西尼使用更靈活,適合夜間易醒患者

代謝途徑

FMO/UGT為主

CYP3A4為主

地達(dá)西尼藥物相互作用風(fēng)險低,尤其適合聯(lián)用CYP3A4抑制劑/誘導(dǎo)劑患者

中國人群數(shù)據(jù)

基于中國患者的Ⅲ期研究

歐美數(shù)據(jù)為主(達(dá)利雷生中國Ⅲ期進(jìn)行中)

地達(dá)西尼中國人群證據(jù)更充分

特殊人群適用性

輕中度OSA/COPD患者可用

需謹(jǐn)慎(尤其長半衰期品種)

地達(dá)西尼呼吸安全性更優(yōu)

臨床應(yīng)用場景與指南推薦

地達(dá)西尼通過精準(zhǔn)調(diào)節(jié) GABAA 受體,在療效、安全性及日間功能保留方面顯著優(yōu)于傳統(tǒng)苯二氮?類藥物,并在起效速度、睡眠結(jié)構(gòu)優(yōu)化等方面展現(xiàn)出對比食欲素受體拮抗劑的獨特優(yōu)勢。

地達(dá)西尼被《中國成人失眠診斷與治療指南(2023 版)》列為短期治療的一線選擇(A 級證據(jù),I 級推薦),尤其適用于入睡困難、睡眠維持障礙及需保留日間功能的患者(如司機(jī)、白領(lǐng))。對于合并焦慮或輕度抑郁的失眠患者,其 GABA 調(diào)節(jié)機(jī)制可能同時緩解情緒癥狀,而食欲素受體拮抗劑在此類人群中的效果尚不明確。

隨著地達(dá)西尼臨床應(yīng)用經(jīng)驗的積累和循證證據(jù)的豐富,該藥有望重塑失眠藥物治療格局,為更多患者提供兼顧高效與安全的個體化治療方案,最終改善失眠人群的生活質(zhì)量及長期健康結(jié)局。

主要數(shù)據(jù)來源:《中國成人失眠指南(2023版)》,國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)公告,藥品說明書,《中國臨床藥理學(xué)雜志》等。

大話精神編譯,轉(zhuǎn)載請聯(lián)系編輯部。

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