題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

近年來，癌癥免疫治療取得了顯著進展，尤其是免疫檢查點阻斷療法（ICB），通過阻斷PD-1及其配體PD-L1，已在多種癌癥類型中取得顯著進展，但僅有部分患者能長期獲益，整體應(yīng)答率仍較低。

樹突狀細(xì)胞（DC）在抗腫瘤免疫中起關(guān)鍵作用，尤其是它們的遷移能力，它們在感知到危險信號或炎癥刺激后，通過淋巴管遷移到腫瘤引流淋巴結(jié)以激活T細(xì)胞，啟動強大的腫瘤特異性T細(xì)胞反應(yīng)。

既往的研究顯示，某些腸道菌群與ICB療法的臨床療效相關(guān)，涉及多種抗腫瘤機制，包括調(diào)節(jié)樹突細(xì)胞的成熟、激活T細(xì)胞等。然而，尚不清楚腸道菌群遠程調(diào)控樹突狀細(xì)胞腫瘤免疫的機制。

2025年7月14日，名古屋大學(xué)、國立癌癥研究中心團隊在"Nature"期刊上發(fā)表了一篇題為" Microbiota-driven antitumour immunity mediated by dendritic cell migration "的研究論文。

研究人員發(fā)現(xiàn)了一種名為YB328的新型腸道細(xì)菌，屬于瘤胃球菌科，它通過促進樹突狀細(xì)胞的成熟和遷移，激活腫瘤特異性CD8+ T細(xì)胞，并誘導(dǎo)PD-1的表達，從而增強抗腫瘤免疫反應(yīng)。在多種小鼠腫瘤模型中，補充YB328顯著增強了療效。

圖：論文截圖

在這項研究中，研究人員首先在人類樣本中分析了腸道菌群與患者臨床反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)，接著在小鼠模型中進行了菌群移植，評估了腸道菌群對腫瘤生長和免疫反應(yīng)的影響，最后分離出特定的細(xì)菌，分析了其對小鼠抗腫瘤反應(yīng)的影響。

首先，研究人員分析了50名接受PD-1治療患者（15名NSCLC，35名GC）的糞便樣本，分析發(fā)現(xiàn)，對PD-1療法有反應(yīng)的患者，腸道微生物群的Shannon多樣性顯著更高，且特定菌群（Ruminococcaceae）在有反應(yīng)者中富集，而Bacteroidaceae在無反應(yīng)者中富集。

此外，臨床數(shù)據(jù)顯示，高Shannon多樣性、高Ruminococcaceae水平、低Bacteroidaceae水平的患者，疾病無進展生存期明顯更長。

接下來，研究人員將對PD-1療法有反應(yīng)小鼠的腸道菌群移植到無菌小鼠，移植且接受PD-1治療后，對結(jié)腸癌、乳腺癌表現(xiàn)出強大的抗腫瘤作用。

腫瘤微環(huán)境分析表明，移植后小鼠的腸道菌群通過促進樹突狀細(xì)胞浸潤，以及激活特定CD8+ T細(xì)胞，增強了PD-1療效。

PD-1治療應(yīng)答者瘤胃球菌科富集，且CD8+ T細(xì)胞豐度增加（圖：論文截圖）

鑒于其強大的抗腫瘤功效，研究人員進一步分離出一種瘤胃球菌科（Ruminococcaceae），并將其命名為YB328。

機制分析發(fā)現(xiàn)，YB328通過激活腸道中的樹突狀細(xì)胞，并促進其遷移至腫瘤微環(huán)境，進而激活腫瘤特異性CD8+ T細(xì)胞。此外，YB328誘導(dǎo)的樹突狀細(xì)胞抗原呈遞能力更強，并誘導(dǎo)PD-1的表達，從而提升其對免疫治療的敏感性。

為了進一步驗證YB328的效果，研究人員在多種小鼠腫瘤模型中進行了實驗。結(jié)果顯示，補充YB328顯著增強了PD-1抑制劑的療效，延長了生存期。在結(jié)腸癌小鼠模型中，YB328聯(lián)合PD-1治療后，腫瘤體積縮小超過50%。

YB328增強人類抗腫瘤作用（圖：論文截圖）

最后，研究人員還分析了人類樣本，發(fā)現(xiàn)YB328豐度與腫瘤內(nèi)樹突狀細(xì)胞、CD8+ T細(xì)胞的浸潤水平呈正相關(guān)。在多種癌癥類型中，YB328的高豐度與更長的無進展生存期相關(guān)。進一步證實了YB328在增強抗腫瘤免疫反應(yīng)中的重要作用。

綜上，這項研究揭示了特定腸道菌群在癌癥免疫治療中的重要作用，為開發(fā)新型免疫治療策略提供了新的方向，表明YB328有望作為新的治療靶點，通過菌群移植或特定菌株補充，有望增強免疫治療療效。重要的是，YB328的機制具有普適性，或可拓展至多種癌癥類型。

參考文獻：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09249-8

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