鄰居家的小朋友才小學五年級，一看體重肯定超標了，我拉過來看了下他的脖子，發現后面皮膚皺褶處黢黑一片，典型的“黑棘皮病”。之后我讓他做了個血糖和胰島素測定，果不其然，是“高胰島素血癥”，好在血糖還沒有高起來。我發現，這種現象不再是一個特例，不僅是在城市，還在農村，在全國范圍內，逐漸成為一個普遍現象：我們都變胖了，連孩子都胖了。原因是什么呢？該怎么辦？這也是我從事肥胖研究工作多年一直想回答的問題。

相同的生活環境，為什么會存在不一樣的臨床表現

很有意思的是，這個小朋友的弟弟體重正常。相同的生活環境，為什么會存在不一樣的臨床表現？其實，這種現象在小動物里面也存在。1950年，國外研究者發現，在大規模繁殖小鼠過程中，出現了極少量非常之胖的小鼠，比同窩的小鼠可以胖3倍以上。經過40多年無數科學家的努力，最終發現這個叫作“瘦素”基因的突變。瘦素是一種由脂肪組織分泌的激素，它作用于中樞神經系統的受體，調控生物的行為以及新陳代謝，這種激素可以使人變瘦。臨床上極少數重度肥胖的患者是因為瘦素基因突變才致胖的。

內分泌疾病的經典治療原則就是“缺啥補啥”，事實上，只要給這些患者補充足量的瘦素，他們的體重就能得到非常好的控制。

解決肥胖問題，需要找到“病根”，“對癥下藥”，才能“藥到病除”。這些臨床上的突破，往往需要幾代人，前赴后繼地付出。

咱們中國的老人在看到剛出生孩子的頭一句話，往往是：“看這大胖小子，真可愛！”把“小子”養胖，成了很多家庭潛意識中的一個目標。其實，合理的體重，是對孩子最科學的愛。在門診，我遇到過很多小胖墩，這讓我感到焦灼和不安。父母和老人可能意識不到，肥胖病人最早的病史往往都能追溯到兒童期甚至嬰幼兒期的肥胖經歷。他們成年之后的臨床結局無疑是令人扼腕的：糖尿病、高脂血癥、脂肪肝、高血壓、冠心病、腦中風，甚至腫瘤，猝死風險也很高，就連交通事故的風險也比正常體重的人高出幾倍。如果知道這些，家長們該如何重新認識“大胖小子”這件事情？

正是出于對這種現狀的認識及對今后幾十年中國老百姓健康和體重的趨勢判斷，過去這些年，我跟我的導師寧光教授，帶領團隊一直在找肥胖的病因、尋找全新的肥胖治療方式。沒有時間和精力的付出，是不可能在“殘酷而激烈”的科學競賽場上取得突破性成績的。從事醫學科研工作，需要點“摸黑路的堅持”，還要有一點“爬城墻的勇氣”。

從一個孤點走向了一條線，甚至形成了一個面

現在還是有少部分同道，包括一些醫生和醫學生，把“醫學科研工作”與“試管、細胞、動物”簡單地畫上了等號。但根據我個人的理解，這里面存在很大的誤區。我認為，只要探索前人未知的、書本上沒有的醫學相關問題，或者是書本上有的，但是你產生懷疑的，無論是臨床的診斷、治療或預防，還是病因、病理生理過程、分子機制，都是科研工作，不應設定具體的工作場景，也不必在意用什么工具或什么方式來回答這些問題。純臨床科研也好，純基礎科研也罷，或是轉化醫學，都是科研工作。

科研的這種探索未知甚至推翻已知的性質，就注定在前進過程中會遇到很多困難、失敗，甚至方向性錯誤。我把這個“探索未知”的過程比作是“摸黑路”的過程。我很重要的一個工作是找一個叫“LGR4”的基因與肥胖的關系。人身上的基因如果發生突變，會導致很多種疾病的發生，目前有幾百個基因成了藥物靶點。如果能夠發現一個全新的基因，或者把這個新基因的功能闡述清楚，我覺著都是非常榮幸的事。

2005年，我剛開始跟著師姐做這個基因研究的時候，只有一篇參考文獻告訴了這個基因在哪條染色體上，在什么位置。具體這個基因有什么功能、與內分泌有沒有一絲關系，都不知道，更不奢望將來能在病人身上發現突變、成為藥物靶點了。當時搞這個研究真是“一窮二白”：沒有引物、沒有抗體、沒有上下游分子，就好比一個人被扔在黑夜的荒野里，孤零零的，看不到方向，也不知道自己能不能看到天亮。

單單想做一個可以識別LGR4的抗體我就做了七八年，因為這是一個GPCR膜受體，能夠特異性識別這類受體的抗體通常都比較難做。這只是舉個小例子，更不用說其他更難的問題了。所幸的是，雖然我們沒有發現第一個LGR4失活突變的臨床病人，但是冰島的科學家在2013年首次報道了300多例攜帶LGR4失活突變的病人，他們重點引用了我們的數據，我很欣慰，當然也有一點點的驕傲。

后來，更讓我高興的是，我們團隊又發現了幾百例LGR4激活突變的肥胖病人，這是我們第一次把這個基因和臨床肥胖建立起聯系。如果把這個基因比作一把鎖，我們還發現，打開它的那把鑰匙出現問題、打開鎖之后開的那扇門出現問題、使這把鎖生銹的環境出現問題也可以導致肥胖。總之，我們從一個孤點走向了一條線，甚至形成了一個面，推動著肥胖病因學在這個細分方向的發展。我們還在苦苦尋找一把“萬能鑰匙”，在它失靈的時候把它打開或者關上，就像“瘦素”一樣，以治療臨床肥胖病人。所以，我們還在繼續“抹黑路”。

歷經折磨，也許就會等來“花開滿園”

如果“探索未知”是“抹黑路”，那么“補充甚至挑戰已知”就是“爬城墻”了。科學的進步鮮有憑空出現的，或多或少得益于前人的發現。前人建立的理論體系就像一面墻，肯定有其合理性和必然性，但是你發現了新的問題或者新的維度，你是否需要爬過去？這個時候，作為墻下面的人，心理活動和抉擇會比較復雜：我的想法是對的嗎？有可能挑戰成功嗎？需要花費多少精力？值得嗎？一連串的實際問題擺在眼前。我們是知難而退、避而遠之，還是擇另一捷徑？面對權威或主流觀點的“壓倒性優勢”，這無疑是一種“痛苦”的科研經歷。

我們發表過幾項工作成果，跟全球著名團隊的結論不一樣，甚至是相反。但是我們堅信自己的結果，至少我們讓領域內的人知道可能還存在別的可能性。毫無疑問，讓同行接受的過程是非常折磨人的。我就把這樣一種過程比作是“爬城墻”，不知道城墻后面是什么樣的天地。但歷經折磨，也許就會等來“花開滿園，碩果累累”。

在醫院里，有一批和我一樣的科研工作者，兢兢業業地把探索醫學的未知當作一份事業在努力拼搏。我們相信，有了“抹黑路的堅持，爬城墻的勇氣”，終會迎來水到渠成、碩果累累的時刻。

文：上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院內分泌與代謝病學科研究員 王計秋

編輯：張昊華 李詩堯

校對：馬楊

審核：秦明睿 徐秉楠