導讀：

◆ 局麻藥全身毒性反應（Local anaesthetic systemic toxicity，LAST）的風險因素有哪些？一旦發生，從識別癥狀到治療的規范流程是什么？

◆ 布比卡因脂質體（liposomal bupivacaine，LB）的緩釋技術如何降低LAST發生風險？循證數據有何支持？

◆ 近期BJA報道了布比卡因脂質體引發LAST的罕見案例，這是否意味著它的安全性被高估？個案背后有哪些關鍵啟示？

近日，一篇題為《Local anaesthetic systemic toxicity presenting as cardiac arrest after subcutaneous infiltration of liposomal bupivacaine》的文章發表于British Journal of Anaesthesia1。引發臨床工作者對LAST的關注。

LB是一種長效局麻藥，2011年在美國上市，2022年國內首仿上市，主要用于術后鎮痛，說明書中推薦的用法有局部浸潤鎮痛、肌間溝臂叢神經阻滯區域鎮痛，腘窩坐骨神經阻滯區域鎮痛和收肌管阻滯區域鎮痛。LB上市以來，有關不良反應和毒性反應的報道不多，有研究指出LB有關LAST低于其他局麻藥。

1.LAST的風險因素、預防、臨床表現及治療

所有的局麻藥都存在LAST的風險，當局麻藥通過注射給藥（例如傷口浸潤、周圍神經阻滯或椎管內麻醉等）意外進入血管，或在血管豐富注射部位被迅速吸收時，全身濃度水平迅速升高，產生毒性作用，從而引發LAST。文獻報道的 LAST 發生率差異很大（如，硬膜外麻醉中發生率為0.7-11例/10,000 例，周圍神經阻滯中為0-18例/10,000 例 ），這與研究方法、對LAST的定義、給藥技術和使用不同的局麻藥有關3。

影響 LAST 發生和嚴重程度的風險因素多種多樣，包括患者自身因素、合并用藥、阻滯部位、注射技術、局麻藥的種類、局麻藥的總量（濃度 x 容積的乘積）、發現的及時性和治療的充分性等2。

在使用局麻藥時，采用最低的有效劑量，逐漸增量式給藥、給予試驗劑量、反復回抽、使用超聲、加強監測以及遵循有關最大劑量的建議，可預防局麻藥LAST的發生4。

LAST的典型表現是一連串事件，常常表現為中樞神經系統、呼吸系統、循環系統的先興奮后抑制。LAST 的臨床表現多種多樣，可出現耳鳴、頭暈、低血壓、癲癇發作和心律失常等與心血管系統和中樞神經系統相關的體征和癥狀，甚至導致心臟驟停和死亡。LAST 的癥狀和體征在數量、類型、發生時間和嚴重程度上均存在差異。據已發表的報告顯示，約 40% 的 LAST 病例表現為 “非典型” 癥狀。臨床表現的多樣性可能導致LAST病例難以準確識別，尤其是在圍手術期——此時患者暴露于多種藥物，這些藥物可能產生相互重疊的不良事件2-4。

一旦懷疑發生 LAST，應立即停止繼續給予局麻藥。同時注意維持通氣和氧合，給予吸氧，必要時進行氣管插管。越來越多的證據支持早期使用脂肪乳劑以降低嚴重并發癥的發生率，美國FDA推薦脂肪乳劑的使用劑量不超過12mL/kg。苯二氮?類藥物可用于控制驚厥；也可以使用丙泊酚，但應注意其心肌抑制作用，謹慎用于血流動力學不穩定患者。治療低血壓、心動過緩等心律失常；若發生心臟驟停，應立即按照高級心臟生命支持流程進行心肺復蘇。需注意LAST的治療不同于其他心臟驟停情況，減少腎上腺素劑量至≤1μg/kg，避免使用血管加壓素、鈣通道阻滯劑、β-受體阻滯劑或其他局部麻醉劑。持續監測患者的生命體征，心血管事件發生后至少監測4-6小時，中樞神經系統事件發生后至少監測2小時5,6。

2.LB的安全性與LAST

LB是一種布比卡因緩釋制劑，采用多囊脂質體技術，使布比卡因緩慢釋放，從而使藥物作用時間延長，單次給藥后可提供長達72小時的術后鎮痛并減少阿片類藥物使用。LB和鹽酸布比卡因在相同劑量下不具有生物等效性，不可互相轉換。布比卡因的全身吸收速率取決于給藥的總劑量、給藥途徑和給藥部位的血管分布情況。LB給藥后，布比卡因的全身血藥濃度可在局部浸潤后96小時、肌間溝臂叢神經阻滯后120小時、腘窩坐骨神經阻滯后168小時以及收肌管阻滯后168小時內持續存在。總體而言，與用于局部浸潤相比，布比卡因用于周圍神經阻滯鎮痛后的全身血藥濃度持續時間更長9。

布比卡因制劑的主要安全問題是LAST，尤其是中樞神經系統和心血管系統毒性。全身性不良反應和毒性都與劑量相關，通常由高血漿濃度的布比卡因引起。意外的血管內注射，高劑量給藥，從注射部位的快速吸收，耐受性降低都可能導致高血漿濃度和全身毒性。布比卡因引起毒性反應的血藥濃度可能因人而異。現有的研究報告提示布比卡因血藥濃度為 2500～4000 ng/ml 時可引起毒性反應導致的早期主觀 CNS 癥狀9,10。

與傳統布比卡因相比，LB顯示出更好的安全性。動物研究發現，需要兩倍劑量的脂質體制劑來誘導癲癇發作和室性心律失常。人體試驗顯示，超生理劑量（300-750mg，超過了 FDA 批準的最大劑量266mg）用藥沒有觀察到臨床顯著的 QTc 延長和心動過速/心動過緩的發生。臨床前數據和人體數據都表明，與傳統的速釋鹽酸布比卡因相比，LB 可能由于其脂質體制劑和由此產生的藥代動力學特征（即較低的血漿峰值濃度和較長時間的持續釋放）而降低急性全身毒性的風險。2018年有學者基于美國FDA不良事件報告系統的數據分析發現LB可能引發的LAST發生率為 0.1例/10,000次使用；而文獻中對其他注射用局麻藥引發LAST的發生率估算為0-18例/10,000次使用。在Morwald等人基于Premier Perspective Database對于超過400家醫院近238,500名接受全關節置換術患者接受周圍神經阻滯(PNB)的數據研究中，LAST的累積發生率為18/10000人。Rubin等人基于National Impatiant Sample數據庫對超過71萬例全關節置換術的PNB查詢后發現平均發生率為10.4/10000人。因此，與其他注射用局麻藥相比LB引發的LAST發生率更低2，3，5，7。

LB說明書在注意事項中指出，布比卡因和其他酰胺類產品的安全性和有效性取決于給藥劑量和注射技術是否正確、預防措施是否完善以及是否進行了急救準備。由于布比卡因給藥存在嚴重危及生命的不良反應的潛在風險， 因此任何含布比卡因的產品均應在具有經過培訓的人員和相關設施的情況下給藥，以對出現神經或心臟毒性的患者及時給予治療。在注射布比卡因和其他含酰胺類產品后，應持續對患者的心血管和呼吸（充分通氣）系統的生命體征及其意識狀態進行嚴密監測9。

3.BJA病例報告的啟示

在BJA的病例報告中，美國的Belfar AL報道了一例71歲的前列腺癌男性患者在皮下給予LB浸潤后，出現嚴重全身毒性反應，并且需要逐步增加脂肪乳劑的量才能夠維持循環穩定。該患者有慢性丙肝、高血壓和非缺血性心肌病的病史，在全麻下行機器人輔助腹腔鏡前列腺切除術＋雙側淋巴結清掃術，皮膚縫合時給予LB 20ml（266mg）與布比卡因30ml（75mg）的混合液切口皮下浸潤。在患者自主呼吸恢復后氣管內導管移除。約15分鐘后，患者出現呼吸和心跳停止。給予常規心肺復蘇，患者情況無改善。在接受了1.5ml/kg的脂肪乳劑后，1分鐘內患者恢復了自主循環。后由于到ICU后循環不穩定增加脂肪乳輸注速度。考慮到布比卡因脂質體半衰期較長，脂肪乳劑持續輸注12小時，24小時總用量為44.4ml/kg。術后第二天，患者轉出ICU，5天后出院。肌鈣蛋白、心電圖以及心臟超聲結果提示，之前的改變是由于氧需增加而非心臟本身問題所導致的1。

LB上市以來，有關LAST的報道并不多。該病例報告中，患者出現心跳呼吸停止，常規心肺復蘇無緩解后，快速識別疑似發生LAST，及時給予脂肪乳，患者恢復正常，術后順利出院。這篇病例報告為LB有關LAST的處置提供了借鑒，同時我們也可以從中吸取一定的經驗和教訓。

首先，局麻藥的使用要考慮患者因素。影響血漿蛋白結合率、心輸出量、局部血流、代謝和清除的患者因素（如降低蛋白合成的全身性疾病、妊娠、高齡、酸堿狀態、手術應激、與其他藥物競爭蛋白結合位點及血流動力學變化）都可能降低個體耐受性并增加毒性風險10。老年患者，由于常常伴有心臟疾病、肝腎功能不全、肌肉萎縮等，發生LAST的風險增加，局麻藥的使用需格外慎重。查閱65 歲以上患者的病例報告提示，意外的藥物過量是導致某些LAST病例的原因8。LB用于成人局部浸潤鎮痛的最大推薦劑量為 266 mg。該病例報告中的患者71歲，有慢性丙肝、高血壓和非缺血性心肌病病史，經歷了機器人輔助腹腔鏡前列腺切除術和雙側淋巴結清掃術，在皮膚縫合時使用了最大推薦劑量266mg的LB，同時聯用了75mg的普通布比卡因，藥物總體使用劑量可能過大。患者處于圍手術期，剛經歷大手術，圍術期藥物的影響、當時的酸堿狀態等都可能降低患者的耐受性，增加LAST風險。在使用包括LB在內的局麻藥時，藥量選擇應在推薦最大劑量范圍內，使用最低有效劑量，并考慮患者自身情況，酌情予以減量。

注意局麻藥注射操作影響。如果局麻藥注射時發生意外進入血管或者注射部位血管豐富被迅速吸收，全身藥物濃度水平迅速升高，可產生LAST。病例報告中，在皮膚縫合時注射局麻藥，但沒有對局部浸潤操作進行詳細描述。在進行局麻操作時，使用超聲可視化可以減少局麻藥誤入血管的風險。此外，使用逐漸增量式給藥、給予試驗劑量、反復回抽、加強監測也能夠預防LAST的發生3，4。

脂肪乳在LAST治療中的使用。美國區域麻醉與疼痛醫學學會推薦首次出現嚴重LAST事件時即考慮脂肪乳治療，并在LAST管理清單中指出：脂肪乳劑的最大使用劑量為12 ml/kg(尤其是對于小體型成人或兒童)；在較長時間的復蘇（如＞30min）中，脂肪乳的用量可以接近1 L2，6。臨床上LAST復蘇的總脂肪乳劑使用劑量通常要少得多，應根據患者中毒征象改善情況確定輸注方案，避免過量輸注引發的嚴重并發癥5。脂肪乳劑療法已被證實有助于促進復蘇，機制是：其充當脂質包裹，從心臟組織內吸收脂溶性的局麻藥成分，并轉運到肝臟，從而改善心臟傳導、收縮功能和冠狀動脈灌注。長鏈脂肪乳劑比中長鏈脂肪乳劑治療效果更佳。使用脂肪乳劑的初期，應快速提高血漿藥物濃度，推薦使用最低有效劑量和“BOLUS”推注。丙泊酚不能替代脂肪乳劑治療，因其脂質含量較低（10%），并有直接心臟抑制作用5。病例報告中，在常規心肺復蘇患者情況無改善時，很快啟動了脂肪乳治療。患者接受了大劑量的脂質乳劑，除了初始 0.5小時內劑量不超過 12ml/kg 這一規定外，24小時總用量遠遠超過最大推薦劑量。需要注意的是，FDA建議，脂質乳劑用于營養支持時，24 小時內的最大劑量為 12.5ml/kg，患者也已超過該最大劑量。在患者循環穩定后，是否還需要繼續輸注脂肪乳，筆者在病例報告中也提出了質疑。雖然已有多篇病例報告顯示，大劑量脂肪乳劑用于腸內藥物過量時未出現不良影響，但最近的一些文獻提到，在此濃度下可能會發生明顯的不良事件。大劑量脂肪乳的使用是否會有不良影響，尤其是在用于LAST的處理時，有待進一步的研究證據予以明確1，2，5，6。

此外，病例報告中也指出，與其他LB相關LAST的病例報告不同，該例患者雖在接受脂肪乳劑沖擊劑量后最初有所改善，但在以 0.25ml/kg/min 的速度進行維持輸注時，血流動力學狀態卻開始惡化，不得不提高輸注速率。已知LB的藥代動力學和最大血漿濃度（Tmax）在注射或浸潤給藥后（范圍為0.5 小時~ 48小時）存在變異，LB有關LAST的處理中脂肪乳劑所需輸注持續時間、事件后監測時長以及最佳給藥劑量值得關注。部分由于這種不可預測性，還應考慮采用體外膜肺氧合（ECMO）或體外循環1，11，12。

布比卡因脂質體（LB）采用多囊脂質體技術，釋放緩慢，降低血漿峰值濃度，減少急性全身毒性風險。動物研究和人體試驗均顯示其安全性優于傳統布比卡因。臨床數據表明，LB引發局麻藥全身毒性反應（LAST）的發生率遠低于其他局麻藥，但仍需嚴格遵循用藥規范和監測。

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