胃腸道腫瘤（GI cancers）是全球范圍內發病率和死亡率最高的癌種之一，特別是結直腸癌和胰腺癌，其治療效果受限于晚期確診、高復發率 、高轉移率 及多藥耐藥（MDR）機制。MDR主要由腫瘤細胞中過度表達的ABC轉運蛋白（如ABCB1、ABCC1）介導，能將化療藥物主動泵出，導致治療失敗。抗體藥物偶聯物（ADC）作為靶向遞送細胞毒性藥物的精準治療策略，兼具特異性識別與強效殺傷 腫瘤細胞的 能力，近年來在實體瘤治療中表現出廣泛前景。然而，傳統載荷如MMAE類藥物易受ABC轉運蛋白外排影響， 在胃腸道腫瘤中的 療效 有 限。因此，如何針對MDR機制優化ADC設計，提升其在耐藥腫瘤中的療效與安全性，成為新一代ADC研發的關鍵。載荷結構改進、連接子穩定性增強以及偶聯工藝創新，正在推動更具選擇性和治療窗口的ADC不斷發展。

近日，邁威生物（Mabwell）在

Cell Reports Medicine

Overcoming multidrug resistance in gastrointestinal cancers with a CDH17-targeted ADC conjugated to a DNA topoisomerase inhibitor

該研究首先系統評估了CDH17的表達特征。CDH17作為7D-cadherin家族成員，天然表達于小腸和結腸上皮細胞，其在臨床胃腸道癌樣本中展現出 高頻高表達 ：結直腸癌中陽性率接近100%，胃癌、胰腺癌、神經內分泌腫瘤中也達23–88%。憑借良好的靶點覆蓋率與選擇性，CDH17展現出極佳的ADC 靶點 開發潛力。

隨后， 基于CDH17的 高度選擇性 表達與 良好的 膜定位優勢，研究團隊開發了靶向 CDH17的ADC分子7MW4911 ，該藥物靶點結合 特異性良好并搭載新型載荷 MF-6。不同于傳統的可被ABC轉運蛋白快速外排的小分子毒素， MF-6具有結構新穎、代謝穩定、不易外排的優勢，具備在耐藥腫瘤中持續發揮藥效的能力 。7MW4911采用IDconnect?偶聯技術， 通過鏈間二硫鍵偶聯的方式 實現DAR 為 4的均一 藥物載荷 ，保證了 藥物主成分的 一致性與穩定性。在一系列由CDX和PDX模型構建的MDR腫瘤 模型 中，7MW4911表現出 顯著優于MMAE和DXd類ADC的抗腫瘤活性 。即使在ABCB1高表達的耐藥 模型 中，該分子依然保持穩定且持久的抑瘤效果，驗證了其對ABC轉運蛋白介導耐藥機制的低敏感性與顯著克服能力。此外，，7MW4911在組織分布與毒理學評估中顯示出良好的安全性，其在正常組織中分布有限，未觀察到顯著毒性反應，提示具備良好的治療窗口和臨床轉化潛力。

研究團隊不僅驗證了CDH17作為ADC靶點的潛力，更重要的是通過載荷創新，成功構建了對ABC轉運蛋白介導的耐藥機制具有“免疫性”的新型ADC分子，為多藥耐藥胃腸道腫瘤的精準治療提供了突破性思路。該策略有效應對化療耐藥這一臨床難題，首次在多個耐藥模型中系統驗證了CDH17-ADC的強效抑瘤活性，提供了推進臨床開發的關鍵 臨床前數據 。同時，MF-6類DNA拓撲異構酶I抑制劑作為新型ADC載荷展現出良好的藥理特性和廣泛適用性，具備成為下一代ADC毒素的潛力。

原文鏈接：www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666379125002861

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