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7月3日，全球首創(chuàng)的BCL-2抑制劑維奈克拉（Venetoclax）繼急性髓系白血病（AML）適應(yīng)癥后，正式獲NMPA批準(zhǔn)單藥治療伴17p缺失且經(jīng)至少一線治療的成人慢性淋巴細(xì)胞白血病或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者。與此同時，國產(chǎn)BCL-2抑制劑利沙托克拉（Lisaftoclax）和索托克拉（Sonrotoclax）的研發(fā)也在同步跟進(jìn)。上述三款BCL-2抑制劑在靶點(diǎn)選擇性、藥效動力學(xué)等特性上呈現(xiàn)差異化特征。在此背景下，醫(yī)學(xué)界特邀解放軍聯(lián)保部隊第九二〇醫(yī)院王三斌教授從藥代/藥效動力學(xué)及臨床研究數(shù)據(jù)等方面對以上BCL-2抑制劑進(jìn)行系統(tǒng)梳理和解讀，為臨床治療決策提供參考依據(jù)。

BCL-2抑制劑療效基石：持續(xù)靶點(diǎn)覆蓋是療效的核心保障

BCL-2抑制劑能夠靶向BCL-2蛋白家族，通過占據(jù)蛋白結(jié)合位點(diǎn)來恢復(fù)細(xì)胞凋亡機(jī)制，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。BCL-2蛋白的合成和降解處于動態(tài)平衡中，持續(xù)穩(wěn)定的抑制可能比間歇性高強(qiáng)度抑制更為重要。在這一平衡藝術(shù)上，不同BCL-2抑制劑呈現(xiàn)出各具特點(diǎn)的靶點(diǎn)覆蓋模式。

Venetoclax的半衰期較長（約26h），結(jié)合每日一次的給藥模式，使得血藥濃度波動較小，峰濃度（Cmax）與谷濃度（Cmin）均可維持在治療窗內(nèi)，有利于維持持續(xù)的靶點(diǎn)覆蓋[1-3]。相比之下，Lisaftoclax對BCL-2靶點(diǎn)親和力較Venetoclax有所降低，目標(biāo)劑量為600mg/d。然而，其半衰期僅為4-6小時，在每日一次的給藥模式下，體內(nèi)藥時曲線均可能呈現(xiàn)較大的波動，Cmin可能低于起效濃度，導(dǎo)致部分腫瘤細(xì)胞在藥物濃度“空窗期”內(nèi)發(fā)生凋亡逃逸[4,5]。Sonrotoclax的對靶點(diǎn)的親和力較Venetoclax增強(qiáng)了10倍以上，在目標(biāo)劑量320mg/d下，其Cmax可能遠(yuǎn)超治療窗上限，進(jìn)而增加安全性風(fēng)險[6]。

表1 三款BCL-2抑制劑的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)

從藥代動力學(xué)角度分析，Lisaftoclax與Sonrotoclax的短半衰期（4-6小時）帶來的間歇性高濃度藥物暴露可能無法維持24小時持續(xù)靶向抑制，從而削弱其抗腫瘤效能。同時，這種脈沖式藥代動力學(xué)模式可能增加耐藥的發(fā)生風(fēng)險——當(dāng)BCL-2靶點(diǎn)抑制呈波動狀態(tài)時，腫瘤細(xì)胞易通過凋亡逃逸機(jī)制（如MCL-1上調(diào)）獲得適應(yīng)性耐藥，最終限制患者的長期治療獲益。

此外，盡管較短的半衰期可能會帶來更低的藥物蓄積風(fēng)險和更好的安全性，如減少腫瘤溶解綜合征（TLS）的發(fā)生，然而，TLS不僅與藥物蓄積有關(guān)，更與腫瘤負(fù)荷、基線腎功能以及藥物對腫瘤細(xì)胞的直接溶解作用密切相關(guān)。半衰期縮短并未從根本上消除TLS風(fēng)險，可能改變了其發(fā)生的時間動力學(xué)特征。

鑒于以上藥代動力學(xué)特征對療效與安全性的雙向影響，Venetoclax經(jīng)過藥代動力學(xué)探索和大量RCT研究及真實世界數(shù)據(jù)的驗證，能夠?qū)崿F(xiàn)持續(xù)靶點(diǎn)覆蓋與可控安全性的平衡。Lisaftoclax與Sonrotoclax在臨床研究及實踐中可能面臨短半衰期帶來的衍生挑戰(zhàn)。

BCL-2抑制劑的臨床療效：現(xiàn)有證據(jù)的系統(tǒng)評價

CLL

在全球II期M13-982研究中，Venetoclax單藥治療伴17p缺失的CLL患者的客觀緩解率（ORR）達(dá)77%，MRD陰性率達(dá)48%，中位總生存期（mOS）長達(dá)79.8個月[7]。中國II期M14-728研究的最新數(shù)據(jù)顯示，不伴有IGHV患者的比例達(dá)92%，Venetoclax單藥治療伴17p缺失的CLL患者的ORR達(dá)72.5%，MRD陰性率達(dá)76%。

2023年ASH公布的I/II期數(shù)據(jù)顯示，Lisaftoclax單藥治療CLL的ORR達(dá)73.4%，MRD陰性率為38.9%，但樣本量及隨訪時長相對有限[8]。2025年EHA公布的數(shù)據(jù)顯示，Sonrotoclax單藥在CLL患者中的ORR可達(dá)94.4%，MRD陰性率為75%，但TLS的發(fā)生率顯著更高[11.1%（2/18），對比Venetoclax為3%（3/158），Lisaftoclax為2.1%（1/47）][9]。

在聯(lián)合治療領(lǐng)域，Venetoclax聯(lián)合奧妥珠單抗或伊布替尼僅用1年固定療程便可達(dá)到深度緩解，為患者帶來長期生存獲益[10,11]。Lisaftoclax目前已公布的臨床數(shù)據(jù)顯示，與利妥昔單抗或BTK抑制劑的聯(lián)合治療中需要持續(xù)治療至患者疾病進(jìn)展（PD）或不耐受[12]。

需要指出的是，不同研究在設(shè)計方案、入組標(biāo)準(zhǔn)和隨訪時間等方面存在差異，目前尚缺乏直接比較不同聯(lián)合方案的頭對頭研究數(shù)據(jù)，因此需要更謹(jǐn)慎全面地評估各聯(lián)合方案的臨床價值，為治療策略選擇提供更充分的依據(jù)。

AML

III期VIALE-A研究（n=286）顯示，Venetoclax聯(lián)合阿扎胞苷（Aza）治療不適合強(qiáng)化化療（Unfit）的新診斷AML患者，mOS達(dá)14.7個月，復(fù)合完全緩解（CR/CRi）率達(dá)66.4%，MRD陰性率為23.4%，達(dá)緩解時間（TTR）為1.3個月，緩解持續(xù)時間（DOR）為17.2個月，這一研究奠定了Venetoclax在AML領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)治療地位[13]。

I/II期研究公布的小樣本早期數(shù)據(jù)顯示，Lisaftoclax聯(lián)合Aza治療Unfit AML患者的CR/CRi率為51.3%，其TTR較Venetoclax聯(lián)合Aza延長（非頭對頭比較：1.9個月 vs 1.3個月），MRD陰性率和DOR未公布[14]。

在I期14天劑量爬坡試驗中，Sonrotoclax（80mg/160mg/320mg）聯(lián)合Aza治療unfit AML患者的≥3級中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率達(dá)88.6%，其中80mg 14天組也高達(dá)92.3%。這可能是Sonrotoclax目前全球范圍內(nèi)暫停AML研發(fā)進(jìn)程的主要原因之一[15,16]。

專家點(diǎn)評

Venetoclax作為首個獲批的BCL-2抑制劑，通過特異性結(jié)合BCL-2蛋白并釋放促凋亡因子，在CLL和AML治療中確立了重要地位。同時，近期研發(fā)的Sonrotoclax和Lisaftoclax也展現(xiàn)出一定的治療潛力。從作用機(jī)制來看，持續(xù)穩(wěn)定的靶點(diǎn)覆蓋（如BCL-2占有率>80%維持24小時）比短暫的高強(qiáng)度抑制更能有效阻斷腫瘤細(xì)胞在藥物低谷期的凋亡逃逸。理想的BCL-2抑制劑開發(fā)需在藥代動力學(xué)特性（如半衰期）、藥效動力學(xué)效能（如靶點(diǎn)占據(jù)深度）及安全性邊界（如TLS風(fēng)險控制）等關(guān)鍵參數(shù)間實現(xiàn)多維平衡。

基于當(dāng)前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，當(dāng)前不同BCL-2抑制劑的臨床數(shù)據(jù)成熟度存在顯著差異。在當(dāng)前的治療格局中，Venetoclax已在全球范圍內(nèi)獲得廣泛認(rèn)可，并被納入多項治療指南。隨著研究數(shù)據(jù)的不斷積累，我們對各類BCL-2抑制劑的認(rèn)識將更加全面。期待未來能有更多設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究，為BCL-2抑制劑的合理應(yīng)用提供更充分的循證依據(jù)。

專家簡介

王三斌 教授

• 解放軍聯(lián)保部隊第九二〇醫(yī)院血液科主任、主任醫(yī)師、博士研究生導(dǎo)師
  

• 國家血液內(nèi)科專業(yè)質(zhì)控中心造血干細(xì)胞移植質(zhì)控工作組專家成員
  

• 中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會第十二屆委員會委員
  

• 云南省醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會主任委員
  

• 中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會常務(wù)委員
  

• 中國醫(yī)師協(xié)會整合醫(yī)學(xué)醫(yī)師分會整合血液病學(xué)專業(yè)委員會委員
  

• 云南省醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會副主任委員
  

• 中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會細(xì)胞治療學(xué)組委員
  

• 全軍醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)委員會血液學(xué)專業(yè)委員會委員

參考文獻(xiàn)：

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