在過去的幾年中，STING受體通過激活干擾素（IFN）信號通路，在癌癥的先天和適應性免疫反應中展現出關鍵作用【1】。一種常見的利用STING通路的治療策略是將激動劑直接遞送至腫瘤部位。然而，這種方法受到腫瘤誘導STING介導的T細胞死亡的限制【2】。此外，使用瘤內注射STING激動劑的臨床試驗因療效有限而被終止【3,4】。盡管一些研究嘗試通過向抗原呈遞細胞遞送藥物來解決這一問題，但這種方法卻導致癌細胞PD-L1表達增強，從而促進免疫逃逸【5-7】。為了 解決這一難題 ，研究人員將STING通路激活與免疫檢查點阻斷聯合應用，以增強抗腫瘤免疫。然而，免疫檢查點阻斷僅在少數癌癥患者中顯示出持續的療效，許多患者在初期反應后仍會出現腫瘤復發【8,9】。此外，PD-L1抗體的療效在系統給藥后因快速降解和通過網狀內皮系統清除而顯著受限【10,11】。 因此 ，目前迫切需要開發一種能夠有效激活STING通路、同時能夠逆轉腫瘤免疫抑制狀態的的智能遞送平臺。

近日，來自 吉林大學楊照罡 教授 和 北京協和醫學院王小兵 教授 團隊在 Advanced Science 雜志 發表文章 In Situ Programming of the Tumor Microenvironment to Alleviate Immunosuppression for Pancreatic Cancer Immunotherapy ，他們的研究開發了一種工程化外泌體平臺cmExoaCD11b，通過雙重載荷與精準靶向，成功逆轉免疫抑制微環境。他們通過 對外泌體進行工程化修飾，緩解了由于STING通路帶來的免疫微環境的抑制狀態，成功重編程了腫瘤微環境中的M2型巨噬細胞，使其極化為抗腫瘤的M1表型 。

在小鼠體內研究中，科研團隊構建了小鼠 原位 胰腺癌模型，通過腹腔注射cmExo aCD11b 觀察其治療效果。結果顯示，cmExo aCD11b 顯著抑制了腫瘤生長，治療22天后腫瘤體積和重量大幅減少，且小鼠體重未明顯下降， 中位 生存期從對照組的16天延長至超過45天。免疫組織化學分析表明，Ki67表達被有效抑制，同時腫瘤微環境中CD4 + 和CD8 + T細胞浸潤顯著增加，M1型巨噬細胞比例升高，而M2型巨噬細胞比例降低。此外，血清中促炎細胞因子（如IL-12、IL-6、IFN-α/β）水平上調，抗炎細胞因子（如IL-10、IL-4）水平下降，表明cmExo aCD11b 成功激活了全身性抗腫瘤免疫反應。重要的是，主要器官的組織學檢查未發現毒性損傷，驗證了其良好的生物安全性。

在PDX模型中，cmExo aCD11b 同樣展現出顯著療效。在治療65天后，治療組腫瘤體積和重量較對照組明顯縮小，且小鼠體重穩定。IHC和TUNEL染色顯示腫瘤組織壞死區域擴大，Ki67表達進一步下降。血清細胞因子檢測發現，IL-12、IFN-β等促炎因子水平升高，而IL-10等抗炎因子水平降低，與小鼠模型結果一致。更值得注意的是，cmExo aCD11b 在脾臟中誘導了CD4 + 、CD8 + T細胞和M1型巨噬細胞的系統性激活，提示其可能通過全身免疫記憶效應增強抗腫瘤效果。這些數據表明，cmExo aCD11b 在模擬臨床環境的PDX模型中具備良好的轉化潛力。

單細胞RNA測序（scRNA-seq）技術進一步揭示了cmExo aCD11b 對腫瘤微環境的精細調控。在巨噬細胞亞群中，M2型（如Mac_1、Mac_4）向M1型（如Mac_2、Mac_3）顯著極化，M1型標志基因（如CD86）表達上調，而M2型標志基因（如CD206）表達下調。CD8 + T細胞的亞群分析顯示，具有細胞毒性功能的CD8T Cytotoxic亞群比例增加，Gzma、Gzmb等效應分子高表達，提示其殺傷能力增強。同時，CD4 + T細胞中耗竭型（CD4T Exhausted）和記憶型（CD4T Memory）亞群比例變化，表明cmExo aCD11b 可能通過調節T細胞功能狀態促進免疫應答。樹突狀細胞（DCs）軌跡分析顯示，漿細胞樣DCs（pDCs）向經典DCs（cDCs）分化增強，后者在抗原呈遞和T細胞激活中起關鍵作用。這些單細胞層面的動態變化，揭示了cmExo aCD11b 通過多維度重塑TME（包括巨噬細胞極化、T細胞功能激活和DCs成熟）實現抗腫瘤免疫的機制。

總的來說，cmExo aCD11b 作為一種智能藥物遞送平臺，通過精準靶向巨噬細胞并激活STING通路，成功逆轉了胰腺癌的免疫抑制性微環境。其在小鼠模型和PDX模型中的顯著療效，以及單細胞測序揭示的免疫調控網絡，為胰腺癌免疫治療提供了新思路。這一策略不僅克服了傳統STING激動劑的局限性（如免疫逃逸和療效短暫），還通過系統性激活T細胞和巨噬細胞，實現了持久的抗腫瘤免疫反應。未來，隨著對cmExo aCD11b 在更多癌癥模型中的驗證及臨床轉化研究的推進，有望為胰腺癌患者帶來突破性治療方案。

原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202504008

參考文獻

1 . Z. Tong, J. P. Zou, S. Y. Wang, W. W. Luo, Y. Y. Wang. Activation of the cGAS-STING-IRF3 axis by type I and II interferons contributes to host defense. Adv Sci . 2024, 11, 35.

2 . L. Sun, H. B. Gao, H. Wang, J. W. Zhou, X. R. Ji, Y. X. Jiao, et al. Nanoscale metal-organic frameworks-mediated degradation of mutant p53 proteins and activation of cGAS-STING pathway for enhanced cancer immunotherapy. Adv Sci. 2024, 11, 12.

3 . Y. J. Li, X. Y. Li, J. M. Yi, Y. J. Cao, Z. H. Qin, Z. Y. Zhong, et al. Nanoparticle-mediated STING activation for cancer immunotherapy. Adv. Healthc. Mater. 2023, 12, 2300260.

4 . C. Y. Wang, R. S. Zhang, J. He, L. Yu, X. Y. Li, J. X. Zhang, et al. Ultrasound-responsive low-dose doxorubicin liposomes trigger mitochondrial DNA release and activate cGAS-STING-mediated antitumour immunity. Nat Commun. 2023, 14, 1.

5 . X. Li, S. Khorsandi, Y. Wang, J. Santelli, K. Huntoon, N. Nguyen, et al. Cancer immunotherapy based on image-guided STING activation by nucleotide nanocomplex-decorated ultrasound microbubbles. Nat. Nanotechnol. 2022, 17, 891.

6 . Y. M. Xing, A. Peng, J. H. Yang, Z. F. Cheng, Y. Yue, F. L. Liu, et al. Precisely activating cGAS-STING pathway with a novel peptide-based nanoagonist to potentiate immune checkpoint blockade cancer immunotherapy. Adv Sci. 2024, 11, 15.

7 . Z. Chen, Z. H. Li, H. L. Huang, G. D. Shen, Y. X. Ren, X. Y. Mao, et al. Cancer immunotherapy based on cell membrane-coated nanocomposites augmenting cGAS/STING activation by efferocytosis blockade. Small. 2023, 19. 2302758.

8 . X. Chen, Z. J. Xu, T. F. Li, A. Thakur, Y. Wen, K. Zhang, et al. Nanomaterial-encapsulated STING agonists for immune modulation in cancer therapy. Biomark. Res. 2024, 12, 2.

9 . J. W. Zhang, S. H. Yu, Q. Peng, P. Wang, L. Fang. Emerging mechanisms and implications of cGAS-STING signaling in cancer immunotherapy strategies. Cancer Biol. Med. 2024, 21, 45.

10 . B. Wang, W. P. Yu, H. F. Jiang, X. W. Meng, D. M. Tang, D. Liu. Clinical applications of STING agonists in cancer immunotherapy: current progress and future prospects. Front. Immunol. 2024, 15, 1485546.

11 . Y. Luo, G. Liang, Q. Zhang, B. Luo. The role of cGAS-STING signaling pathway in colorectal cancer immunotherapy: mechanism and progress. Int. Immunopharmacol. 2024, 143, 113447.

（可上下滑動閱覽）

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學術合作組織

（*排名不分先后）

戰略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。