鑒于生物活性分子中含氮雜環(huán)的普遍存在，在飽和環(huán)中插入一個氮原子為擴展類藥物化學空間提供了一個強大但尚未開發(fā)的支架跳躍策略。

2025年7月17日，南京大學陸紅健團隊在Science在線發(fā)表題為“Skeletal editing of pyrrolidines by nitrogen-atom insertion”的研究論文，該研究提出了一種骨架編輯方法，該方法直接將氮原子插入吡咯烷環(huán)，在溫和、操作簡單的條件下，用容易獲得的O-二苯基膦基羥胺將它們轉(zhuǎn)化為四氫噠嗪支架。

這種方法具有廣泛的底物范圍和官能團兼容性，能夠?qū)碗s分子進行后期編輯。此外，對四氫噠嗪進行簡單的氧化還原操作可以獲得飽和的哌啶嗪和芳香噠嗪——富含氮的支架，在藥物化學中具有很高的價值，但通常難以合成?？傊?，這項工作為飽和吡咯烷的氮基骨架編輯建立了一個通用的平臺，擴展了藥物化學的合成工具包。

單原子骨架編輯作為一種重組分子框架（尤其是環(huán)狀支架）的變革性方法，在不依賴從頭合成的情況下獲得了發(fā)展勢頭。通過實現(xiàn)現(xiàn)有結(jié)構(gòu)的原子級修改，該策略簡化了逆向合成分析，減少了合成負擔，并允許從已知化合物庫中訪問以前無法實現(xiàn)的化學空間。這些能力對于后期功能化特別有價值，為加速生物活性分子的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化提供了強有力的途徑。

含氮雜環(huán)（N-雜環(huán)）是藥物化學中最優(yōu)越和最通用的支架之一，是調(diào)節(jié)分子識別、藥代動力學和物理化學特征的關(guān)鍵元件。1938年至2013年間，59%的FDA批準的小分子藥物含有至少一個N-雜環(huán)；從2013年到2023年，這一數(shù)字上升到82%，超過一半的新藥含有多個氮環(huán)。最常見的骨架包括六元吡啶和哌啶、五元吡咯烷和二氮雜環(huán)哌嗪和嘧啶。鑒于其普遍性和結(jié)構(gòu)多樣性，制定直接編輯N-雜環(huán)的策略具有根本重要性和實際意義。在此背景下，N-雜環(huán)的原子級骨架編輯為構(gòu)建新的N-雜環(huán)結(jié)構(gòu)提供了一條引人注目的途徑。

N- 雜環(huán)中的N原子插入策略（圖源自Science）

該研究報道了一種在溫和條件下使用市售 O?二苯基膦羥胺（DPPH）對吡咯烷進行 α?位 N?原子插入的新策略，可一步將吡咯烷轉(zhuǎn)化為四氫吡噠嗪，并展示了寬泛的底物適用性與官能團耐受性。所得產(chǎn)物兼具親核 NH 與可調(diào)控的 C＝N 鍵，經(jīng)簡單氧化?還原可無縫銜接到飽和哌嗪嗪或芳香吡嗒嗪，實現(xiàn)多氧化態(tài) 1,2?二氮六元環(huán)的快速獲取。該策略為二氮雜環(huán)構(gòu)建提供了一個簡潔且通用的平臺，使支架多樣化和藥物樣分子的后期骨骼編輯成為可能。

參考信息：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl4755