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一文理清！口服抗凝藥的選擇與應(yīng)用。

撰文：常怡勇

在心血管疾病治療中，口服抗凝藥物的應(yīng)用是預(yù)防和治療血栓性疾病的關(guān)鍵手段。但由于疾病本身的復(fù)雜性、患者的個(gè)體差異以及抗凝藥物的特性決定，其抗凝治療存在不少矛盾和挑戰(zhàn)。

以下抗凝用藥要點(diǎn)你都掌握了嗎？本文將結(jié)合首版《口服抗凝藥物治療管理路徑專家共識(shí)》[1]進(jìn)行總結(jié)，以供臨床參考。

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目前常用口服抗凝藥物有哪些？有何區(qū)別？

目前常用的口服抗凝藥物主要包括維生素K拮抗劑（如華法林）和直接口服抗凝藥（DOACs）。華法林的適應(yīng)證廣泛，但需頻繁監(jiān)測(cè)凝血功能；而DOACs適應(yīng)證有限，但因其高依從性而逐漸普及，其應(yīng)用范圍正隨臨床研究的深入而不斷拓展。

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什么時(shí)候只能選擇華法林？什么時(shí)候只能選擇DOACs？

臨床抗凝治療中需要根據(jù)不同血栓性疾病/狀態(tài)選擇不同的口服抗凝藥物。

只能選擇華法林且不能選擇DOACs的疾病/狀態(tài)是：（1）機(jī)械瓣膜置換術(shù)后；（2）瓣膜性房顫[指房顫合并風(fēng)濕性瓣膜病（中至重度二尖瓣狹窄，二尖瓣面積≤1.5cm2）]；（3）抗磷脂綜合征。

不能選擇華法林只能選擇DOACs的一種特殊情況是慢性冠狀動(dòng)脈疾病/外周動(dòng)脈疾病，這時(shí)僅能采用的方案是利伐沙班2.5mg每日2次與阿司匹林聯(lián)合（表1）。

表1 不同血栓性疾病/狀態(tài)口服抗凝藥物選擇

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什么情況下需終身服用華法林？

華法林其抗凝效果通過國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）進(jìn)行評(píng)估。不同疾病需要根據(jù)具體情況，確定適宜的抗凝目標(biāo)和療程。為確保治療的安全與有效性，建議將INR在要求范圍之內(nèi)的總時(shí)間百分比（TTR）維持在65%以上，理想狀態(tài)下應(yīng)超過70%。

機(jī)械瓣膜置換術(shù)后，主動(dòng)脈瓣（INR1.8~2.5）、二尖瓣（INR1.8~2.5）、三尖瓣（INR2.0~3.0）合并冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG），要求終身服用華法林。

生物瓣膜置換術(shù)后，主動(dòng)脈瓣（低出血風(fēng)險(xiǎn)，INR 1.8~2.5）二尖瓣（INR 1.8~2.5）、三尖瓣（INR 2.0~3.0）合并CABG（低出血風(fēng)險(xiǎn)，INR 1.8~2.5）要求服用華法林3-6月后長(zhǎng)期服用小劑量阿司匹林（ASA）。也就是華法林+單個(gè)抗血小板藥（SAPT）服用3~6月；之后服用雙聯(lián)抗血小板藥物（DAPT），指小劑量阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷）至1年；之后長(zhǎng)期服用SAPT。

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華法林的傳統(tǒng)劑量調(diào)整方法是什么？

華法林中國(guó)人群的起始劑量一般是2.5~3.0mg/d，特殊患者如年齡≥75歲、肝功能不全、基線INR>1.3、充血性心力衰竭、惡病質(zhì)、出血風(fēng)險(xiǎn)高和合用可增強(qiáng)華法林抗凝效果的藥物（如胺碘酮等），初始劑量可適當(dāng)降低，如1.25~1.5mg/d。

對(duì)于急性血栓，華法林初始治療時(shí)常需疊加胃腸外抗凝藥物，直至INR達(dá)到并穩(wěn)定于目標(biāo)范圍內(nèi)1~2d以上后停用腸外抗凝。

對(duì)于初次口服華法林的患者，建議每2～3d監(jiān)測(cè)一次INR，待其穩(wěn)定并連續(xù)至少2次達(dá)標(biāo)后，可逐漸延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)間隔至5~7d，再穩(wěn)定至少2次后調(diào)整為每2周監(jiān)測(cè)一次，視情況可延長(zhǎng)至每4周監(jiān)測(cè)一次，對(duì)于INR極為穩(wěn)定的患者（至少3個(gè)月劑量維持不變），可考慮將監(jiān)測(cè)周期延長(zhǎng)至最長(zhǎng)每12周一次。

對(duì)于抗凝效果不佳、特殊人群（孕婦、兒童、高齡等）、極端體質(zhì)量或高出血風(fēng)險(xiǎn)等患者，可通過基因檢測(cè)輔助進(jìn)行華法林劑量調(diào)整，一般不推薦常規(guī)檢測(cè)。

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華法林治療藥物過量出血，經(jīng)停藥治療后出血停止，重啟抗凝治療需要考慮哪些因素？如何決定重啟時(shí)間？

重啟抗凝需考慮：①出血部位，即關(guān)鍵或非關(guān)鍵部位；②出血的來源是否明確并治療；③出血機(jī)制（即創(chuàng)傷性或自發(fā)性）；④是否計(jì)劃進(jìn)行進(jìn)一步的手術(shù)或操作干預(yù)。重啟抗凝前應(yīng)盡量糾正出血危險(xiǎn)因素，包括急性腎功能不全、急性肝損傷、貧血、血小板計(jì)數(shù)偏低、藥物相互作用等。

對(duì)于消化道大出血已控制且無抗凝禁忌證者，通常在7~14d后重啟抗凝。對(duì)于顱內(nèi)出血已控制且無抗凝禁忌證者，左室輔助裝置患者可在2周左右重啟抗凝，機(jī)械性心臟瓣膜或出血面積較小的患者可考慮更早地重啟抗凝，但需要進(jìn)行個(gè)體化的獲益和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。非瓣膜性心房顫動(dòng)（NVAF）患者重啟抗凝治療的最佳時(shí)機(jī)在出血后8周左右，重啟抗凝前應(yīng)再次行腦部影像學(xué)檢查。

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特殊人群應(yīng)用DOACs治療如何進(jìn)行劑量調(diào)整？

（1）老人：大多數(shù)老年患者（包括≥75歲）通常應(yīng)優(yōu)選DOACs，因?yàn)榉肈OACs的老年患者顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)低于華法林。建議根據(jù)患者肌酐清除率（CrcL）調(diào)整劑量。

具體藥物，達(dá)比加群對(duì)≥75歲老年患者可使用110mg每日2次；利伐沙班在NVAF老年患者中可酌情減至15mg每日1次以減少出血風(fēng)險(xiǎn)，而對(duì)于靜脈血栓栓塞（VTE）老年患者尚無明確減量建議；阿哌沙班在≥80歲髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者中無需調(diào)整劑量；艾多沙班15mg每日1次能降低NVAF患者卒中/體循環(huán)栓塞風(fēng)險(xiǎn)且不增加大出血風(fēng)險(xiǎn)。

（2）兒童：我國(guó)藥品監(jiān)督管理局僅批準(zhǔn)利伐沙班用于兒童VTE患者的治療和預(yù)防復(fù)發(fā)，劑量參考說明書推薦劑量。

（3）妊娠期與哺乳期：DOACs在動(dòng)物研究中均顯示有生殖毒性，目前均不推薦用于妊娠期患者。對(duì)于哺乳期患者亦不推薦使用DOACs。

（4）月經(jīng)期：通常月經(jīng)期間無需調(diào)整DOACs劑量。若出現(xiàn)月經(jīng)期大量出血，應(yīng)首先查明并積極治療原發(fā)病，不建議在月經(jīng)期間隨意降低DOACs的劑量或停藥，否則，可能會(huì)顯著增加患者的血栓風(fēng)險(xiǎn)。

注意：利伐沙班在經(jīng)期引發(fā)大出血的發(fā)生率相對(duì)于阿哌沙班、達(dá)比加群和華法林更高。因此，對(duì)于服用利伐沙班期間出現(xiàn)經(jīng)期大出血的患者，可考慮更換DOACs的種類，如換成阿哌沙班或達(dá)比加群。

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圍手術(shù)期抗凝治療如何停止或重啟？

圍術(shù)期華法林抗凝方案需考慮手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)和患者的血栓風(fēng)險(xiǎn)。若手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)較低，則不建議停用華法林；若出血風(fēng)險(xiǎn)較高，則建議術(shù)前停用華法林3~5d。同時(shí)根據(jù)患者血栓風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)估制訂圍手術(shù)期抗凝策略。如患者存在高栓塞風(fēng)險(xiǎn)（如機(jī)械瓣膜置換術(shù)后、3個(gè)月內(nèi)發(fā)生卒中或短暫性腦缺血發(fā)作以及CHA2DS2-VASc或CHA2DS2-VASc-60評(píng)分≥6分），建議停用期間使用肝素類藥物橋接，待手術(shù)止血充分后，評(píng)估栓塞風(fēng)險(xiǎn)決定是否重啟華法林抗凝。

對(duì)于服用DOACs抗凝期間進(jìn)行擇期手術(shù)的患者，需根據(jù)腎功能、手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)決定術(shù)前停用抗凝藥物的時(shí)機(jī)。圍手術(shù)期停用DOACs時(shí)不建議進(jìn)行橋接抗凝。手術(shù)止血充分后應(yīng)盡快重啟抗凝方案，輕微出血風(fēng)險(xiǎn)可于手術(shù)后6h重啟，低出血風(fēng)險(xiǎn)患者通常于手術(shù)后12~24h重啟，高出血風(fēng)險(xiǎn)患者于手術(shù)后48~72h重啟。

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服用DOACs期間發(fā)生出血，應(yīng)如何處理和重啟抗凝治療？

應(yīng)當(dāng)充分評(píng)估出血部位、嚴(yán)重程度、血流動(dòng)力學(xué)等因素。

對(duì)于輕微出血情況，如鼻出血、牙齦出血、皮膚小片瘀斑等，可采取支持性治療，如機(jī)械壓迫止血或小手術(shù)止血，考慮到DOACs的半衰期較短，停藥1~2次后凝血功能通常會(huì)有所改善。

對(duì)于中度出血事件，如消化道出血、血尿等，可能需要補(bǔ)液、輸血治療，并立即查找出血原因進(jìn)行針對(duì)性治療。若DOACs最后一次服藥時(shí)間在2~4h內(nèi)，可嘗試口服活性炭或洗胃以減少藥物吸收。特別指出的是，達(dá)比加群可部分通過血液透析清除，其他DOACs則不能通過透析清除。

對(duì)于嚴(yán)重出血，尤其是危及生命的出血、關(guān)鍵部位出血（如腦出血）或?qū)е卵鲃?dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的出血，應(yīng)立即給予特異性拮抗劑，如依達(dá)賽珠單抗用于達(dá)比加群的逆轉(zhuǎn)，或Andexanet alfa用于直接Xa因子抑制劑的逆轉(zhuǎn)。同時(shí)可考慮使用抗纖溶藥物（如氨甲環(huán)酸、氨基己酸）、凝血酶原復(fù)合物、口服活性炭及輸血治療，必要時(shí)進(jìn)行手術(shù)或內(nèi)鏡干預(yù)。

一旦患者出血情況得到有效控制，應(yīng)全面評(píng)估患者的出血部位、血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、再出血風(fēng)險(xiǎn)及患者個(gè)人意愿，制訂個(gè)性化的DOACs重啟策略。

參考文獻(xiàn)：

[1]《口服抗凝藥物治療管理路徑專家共識(shí)》編寫組.口服抗凝藥物治療管理路徑專家共識(shí)(2024)[J].臨床藥物治療雜志，2024，22（9）：1-23.

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責(zé)任編輯：銀子

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