骨髓是造血器官，也是中樞免疫器官，是 中央記憶CD8+T細胞的主要蓄水池 ， 記憶CD8+T穩態增殖的首選位點，是保護性免疫的“核心區”。

骨髓提供記憶T細胞生存的生態位

血T細胞進入骨髓中的血管竇，并通過內皮細胞進入骨髓實質。趨化因子軸CXCL12/CXCR4在中樞記憶T細胞向次級淋巴器官歸巢過程中起指導作用，基質細胞上的II型膠原受體CD49b是記憶性CD4T細胞前體遷移到骨髓生存生態位所必需的。

骨髓記憶T細胞表達關鍵的生存受體（IL-7Rα和IL-15Rβ），骨髓基質生態位為記憶T細胞的存活提供了相應的細胞因子（IL-7 和IL-15）。

外周和全身抗原在骨髓中誘導一個可擴展的腫瘤常駐記憶CD8+ T細胞池，他們產生多功能性細胞因子，并依賴于IL-15和轉錄因子（如Blimp-1和Hobit），可對外周產生快速反應。同樣，在未暴露的人群中也發現了循環的SARS-CoV-2 反應性CD4+記憶T細胞。這種預先存在的交叉反應性記憶T細胞來自于骨髓，具有多功能性，在塑造對SARS-CoV-2 的系統免疫應答中發揮重要作用。

骨髓實質中的干細胞樣記憶T細胞

在骨髓中還存在一群干細胞樣的記憶T細胞（TSCM），特征是c型凝集素CD69和高表達的IL-7R（CD127）。

腫瘤特異性和功能性CD8+ TSCM ，表達干細胞抗原-1（Sca-1、CD122）和Bcl-2，在對血源性抗原產生強烈反應后，它們通過粘附分子VCAM-1、p-選擇素糖蛋白1和p-選擇素或e-選擇素轉移到骨髓。天然CD4+TSCM在骨髓中與VCAM-1+、IL-15+、IL-7+和CXCL-12+基質細胞共定位。與脾臟駐留的CD4+TSCM相比，骨髓駐留的TSCM能夠協助抗體的成熟。

TSCM結合了初始T細胞和記憶T細胞的表型，TCR具有多樣性。和激活的T細胞（易發生耗竭）相比，TSCM對耗竭有很好的耐受性。

TSCM表型可以通過抑制與T細胞分化相關的基因，如T-bet、BATF和脫中胚蛋白（eomesodermin，Eomes），以及上調與干細胞相關的基因，如T細胞因子1（TCF1）和淋巴增強子結合因子1（LEF1）。

骨髓實質中病毒特異性記憶T細胞富集

在人類骨髓中，已經發現了具有獨特歸巢表型的病毒特異性CD8+ T細胞的選擇性累積。與血液相比，針對EBV溶解抗原的CD8+ T細胞在骨髓中富集了3倍。骨髓 T細胞表現出一種獨特的CCR5+CXCR6+CXCR3歸巢表型，而這在次級淋巴器官或周圍器官的T細胞上沒有觀察到。

據報道，持續感染丙型肝炎病毒（HCV）的個體的骨髓樣本，富含針對當前和過去的HCV抗原的記憶CD8+ T細胞。

腫瘤抗原特異性骨髓記憶T細胞在體外和原位的同源重新激活

初次手術乳腺癌患者，其骨髓中含有多個腫瘤抗原反應記憶T細胞，這些T細胞可以被APCs在體外重新激活，并在人類腫瘤異種移植模型中發揮治療作用。

利用新城疫病毒（NDV）的自體腫瘤細胞疫苗（ATV-NDV），記憶T細胞從骨髓重新激活并招募到疫苗接種部位，在隨機對照臨床研究中觀察到的結腸癌患者的長期生存獲益。

骨髓作為長期免疫記憶組織的理論仍面臨許多挑戰。這些細胞需要能夠自我更新，長期維持，并產生高度增殖的子代，同時能夠在再次感染時快速產生應答。

參考資料

Slamanig, S.A.; Nolte, M.A. The Bone Marrow as Sanctuary for Plasma Cells and Memory T-Cells: Implications for Adaptive Immunity and Vaccinology. Cells 2021, 10, 1508. https://doi.org/10.3390/cells10061508

Lucas D.Structural organization of the bone marrow and its role in hematopoiesis.Curr Opin Hematol. 2021 Jan;28(1):36-42. doi: 10.1097/MOH.0000000000000621.

Comazzetto S, Shen B, Morrison SJ.Niches that regulate stem cells and hematopoiesis in adult bone marrow.ev Cell. 2021 Jul 12;56(13):1848-1860. doi: 10.1016/j.devcel.2021.05.018. Epub 2021 Jun 18.

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