摘要

自從免疫治療被批準(zhǔn)用于晚期錯(cuò)配修復(fù)缺失（dMMR）/高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）的實(shí)體瘤治療之后。免疫治療就從晚期后線治療到早期的新輔助治療均展現(xiàn)了出色的療效。然而，大多數(shù)直腸癌患者為微衛(wèi)星穩(wěn)定性（MSS），對于免疫治療無應(yīng)答。這就導(dǎo)致MSS型局部晚期直腸癌的新輔助治療一直采取的是傳統(tǒng)的治療手段，療效乏善可陳。為了破解這個(gè)困境，浙江大學(xué)邵逸夫醫(yī)院戴勝教授團(tuán)隊(duì)開展了針對MSS型局部晚期直腸癌的PRECAM研究，旨在明確短程放療序貫恩沃利單抗聯(lián)合CAPEOX的新輔助治療方案的療效。該研究全文近期正式發(fā)表于《International journal of surgery》（IF 12.5）雜志。在此，我們特邀請戴勝教授針對該研究進(jìn)行解讀，希望能夠給各位同道帶來啟發(fā)和借鑒。

戴勝教授采訪視頻

MSS/pMMR局部晚期直腸癌的新輔助治療挑戰(zhàn)重重

戴勝 教授

如今，局部晚期直腸癌的主要治療模式包括：長程同步放化療（CRT）或短程放療（SRT）序貫全直腸系統(tǒng)膜切除術(shù)（TME）。隨著新藥的不斷研發(fā)，局部晚期直腸癌的治療格局發(fā)生了改變，出現(xiàn)了同步放化療序貫免疫、誘導(dǎo)化療、鞏固治療等新模式。截至目前，對于局部晚期直腸癌新輔助治療最大的挑戰(zhàn)是單純的新輔助同步放化療給局部晚期直腸癌患者所帶來的病理完全緩解率（pCR）和客觀緩解率（ORR）仍差強(qiáng)人意。其中，該治療模式所帶給患者的pCR僅有20%左右，這意味著80%的患者通過單純的新輔助同步放化療治療之后，仍存在腫瘤殘留，這給患者的預(yù)后和生存帶來了不利的影響。因?yàn)樵诩韧难芯烤瓦M(jìn)行過達(dá)到pCR患者和未達(dá)到pCR患者的遠(yuǎn)期總生存（OS）的比較，發(fā)現(xiàn)兩者存在著差異。因此，如何通過不同治療手段的組合，以提升局部晚期直腸癌患者治療應(yīng)答率成為大家關(guān)注的話題。

除此之外，局部晚期直腸癌新輔助治療的挑戰(zhàn)，還包括：其一，由于新輔助的放療、化療對于患者術(shù)后的功能仍然會有一定的影響，因此，如何能讓更多的局部晚期直腸癌患者免于手術(shù)，從而達(dá)到保肛的目的，亦是目前的治療挑戰(zhàn)之一；其二對于高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）的直腸癌，單用免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以讓患者獲得不錯(cuò)的療效，然而，90%以上的直腸癌患者均為微衛(wèi)星穩(wěn)定型（MSS）直腸癌。MSS型直腸癌難以從免疫單藥治療中獲益，因此，通常被稱為“冷腫瘤“。如何提升此類患者的新輔助免疫治療療效，亦是臨床治療的一個(gè)巨大挑戰(zhàn)。

短程放療序貫后續(xù)治療更具性價(jià)比

戴勝 教授

在直腸癌的新輔助放化療中，有長程和短程兩種放療模式。相比標(biāo)準(zhǔn)的長程同步放化療，短程放療序貫化療的優(yōu)勢主要包括：其一，短程放療治療周期較短。短程放療采取的是每天進(jìn)行1次5Gy的照射，共5次。短周期極大的提升了患者治療的便利性，也減輕了患者的心理負(fù)擔(dān)；其二，短程放療序貫化療的局部并發(fā)癥相比標(biāo)準(zhǔn)長程同步放化療更少；其三，短程放療給患者帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也更輕。

短程放化療聯(lián)合免疫更能給局部晚期直腸癌帶來pCR提升

戴勝 教授

我們在進(jìn)行PRECAM研究設(shè)計(jì)時(shí)，也參考了國內(nèi)外專家學(xué)者的臨床研究，例如：STELLAR研究、TORCH研究等。總體而言，在研的新輔助免疫聯(lián)合治療的治療模式，一共有兩大類：一類是長程同步放化療聯(lián)合免疫，另一類是短程放化療聯(lián)合免疫。從現(xiàn)有的研究結(jié)果中可以看到，似乎短程放化療聯(lián)合免疫能夠給局部晚期直腸癌患者帶來更高的pCR。因此，在PRECAM研究中，我們采取了短程放化療聯(lián)合免疫治療。彼時(shí)，恰逢恩沃利單抗上市，所以，我們發(fā)起了短程放化療聯(lián)合恩沃利單抗用于局部晚期直腸癌新輔助治療的臨床研究。從PRECAM研究結(jié)果可知，短程放化療聯(lián)合恩沃利單抗能夠給局部晚期直腸癌患者帶來不錯(cuò)的療效，并且，未給患者帶來嚴(yán)重的毒副反應(yīng)。

短程放化療聯(lián)合恩沃利單抗可以給MSS局部晚期直腸癌帶來更高器官保留率

戴勝 教授

根據(jù)PRECAM研究初步結(jié)果可知，短程放化療聯(lián)合恩沃利單抗給MSS局部晚期直腸癌患者帶來了高達(dá)62.5%的pCR，即32例入組的患者中，有20例患者達(dá)到了pCR。這意味著，對于MSS局部晚期直腸癌可以通過新輔助短程放化療聯(lián)合免疫治療達(dá)到更高的pCR，以實(shí)現(xiàn)更高的器官保留率，從而獲得更高的生活質(zhì)量。高器官保留率和高生活質(zhì)量是局部晚期直腸癌，或者說低位直腸癌治療努力的方向。

MSS型局部晚期直腸癌的新輔助治療研究方興未艾，期待進(jìn)行更多探索

戴勝 教授

MSS型局部晚期直腸癌，或者說低位直腸癌未來治療的發(fā)展方向，主要包括：其一，在保留功能的前提下，盡量追求更高的pCR，甚至是免手術(shù)、保器官的比例，從而獲得更長的生存時(shí)間；其二，希望能夠有更多的新藥，納入MSS型局部晚期直腸癌的新輔助治療探索之中，如此有利于發(fā)現(xiàn)更優(yōu)的治療模式，實(shí)現(xiàn)更為個(gè)性化的新輔助治療；其三，希望能夠有更多的多中心的隨機(jī)對照研究，證實(shí)MSS型局部晚期直腸癌患者可以從短程放化療聯(lián)合免疫的新輔助治療中獲益。如今，在PRECAM研究結(jié)果揭曉之后，我們團(tuán)隊(duì)也進(jìn)行了多中心的臨床研究，目前該研究的初步結(jié)果令人鼓舞；其四，希望能夠開展更多的機(jī)制性研究，幫助發(fā)掘MSS型局部晚期直腸癌免疫治療的生物標(biāo)志物和靶點(diǎn)，這有利于幫助我們篩選優(yōu)勢治療人群，從而為患者追求更大程度的獲益。

*此文僅用于向醫(yī)學(xué)人士提供科學(xué)信息，不代表本平臺觀點(diǎn)