歡迎關注凱萊英藥聞

今日，創勝集團于2024年圣安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）上，發表了基于人源化LIV-1抗體的新型抗體偶聯藥物（ADC）MDA-MB-468（ADC-1）和MCF-7（ADC-2）的最新臨床前研究結果。

關于ADC-1和ADC-2

創勝集團基于研發的48D6，一種專有的新型人源化抗LIV-1單抗，開發了MDA-MB-468和MCF-7；采用糖基轉移酶介導的特定位點偶聯，兩款基于拓撲異構酶 I 抑制劑的抗體偶聯藥物的藥物-抗體比（DAR）均為4，但采用了兩種不同的拓撲異構酶 I 抑制劑載荷。作為對照，公司還合成了一種具有相同特定位點偶聯和藥物-抗體比的，基于MMAE的抗體偶聯藥物（ADC-3）。

在體外，ADC-1和 ADC-2對人類LIV-1表達的腫瘤細胞展現了與SGN-LIV1A類似物（DAR4）或ADC-3相似且特異的細胞毒活性；在體內，ADC-1和 ADC-2展現出遠高于SGN-LIV1A類似物的最大腫瘤細胞殺傷能力。此外，ADC-1和ADC-2均展顯出強大的旁觀者效應。

體內藥理研究結果表明，在人類LIV-1轉染的MDA-MB-468（一種TNBC腫瘤模型）中，ADC-1和ADC-2展示出劑量依賴且相較于SGN-LIV1A類似物更強的抗腫瘤活性。

具體來看，

• 第30天時，在3 mg/kg劑量下，腫瘤生長抑制率 (TGI)% 分別為：ADC-1 92.4%、ADC-2 94.7%、SGN-LIV1A 類似物 57.0%、ADC-3 68.5%；總體緩解率（ORR），即腫瘤體積相較于基線減少50%，SGN-LIV1A類似物或ADC-3的ORR為0%，而ADC-1和ADC-2的ORR分別為40%和70%。

• 在6 mg/kg劑量下，第42天時，ADC-1和ADC-2的ORR分別為90%和100%，完全緩解率（CR）分別為90%和100%。

• 3 mg/kg或6 mg/kg劑量下，ADC-1或ADC-2沒有顯著影響小鼠體重。

關于靶向LIV-1 ADC

LIV-1，又稱SLC39A6或ZIP6，屬于鋅轉運蛋白SLC39A家族。該家族包含14個成員，可分為4個亞家族，即ZIP-I（ZIP9）、ZIP-II（ZIP1-3）、gufA（ZIP11）和 LIV-1（ZIP4-8，ZIP10，ZIP12-14）。

LIV-1主要功能是將鋅離子從細胞外轉移至細胞內，且是酶、轉錄因子和信號分子發揮作用機制中的關鍵蛋白。LIV-1在組織的表達具有異質性，主要表達在激素控制組織中，且表達對雌激素水平敏感。近年來，研究發現LIV-1在乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、宮頸癌和肝癌等多種腫瘤細胞中高表達，但在正常組織有限表達。

在分子機制上，LIV-1在腫瘤發生過程有待進一步闡明。由于信號轉導及轉錄激活因子３（STAT3）和鋅指蛋白（Snail）是上皮間質轉化（EMT）通路的主要標志物；LIV-1是STAT3的下游靶基因，促進鋅指蛋白Snail的入核。而Snail基因可降低與細胞黏附有關的基因表達，在上皮細胞轉化為間質細胞的過程中起重要作用。因此，LIV-1可通過影響Snail表達，調節細胞分化過程。

據不完全統計，目前在研的LIV-1藥物約十余種，其中針對ADC的研究有8種。

• Ladiratuzumab vedotin（SGN-LIV1A）是Seagen開發的一款ADC，由LIV1靶向人源化IgG1單抗SLC39A6和Seagen經典的mc-VC-MMAE偶聯而出，DAR值為4。2020年9月，Seagen與默沙東就包括SGN-LIV1A在內的兩款ADC達成最高42億美元的合作；然而，默沙東在發布2023H1財報時，宣布降低開發ladiratuzumab vedotin的優先級。

• BRY812是博銳生物采用CysLink不可逆化學偶聯技術平臺開發的靶向LIV-1 ADC，通過高度穩定的連接子，將LIV-1靶向抗體與小分子毒素偶聯。2023年7月，BRY812在國內獲批臨床；臨床前研究顯示，相比于其他同類藥物，BRY812具有更穩定的循環穩定性，能在腫瘤中有效釋放載荷的同時增強ADC循環穩定性，顯著減少毒素的脫落和交換，具有良好的安全性及更優的治療窗。

關于三陰性乳腺癌

三陰性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受體ER、孕激素受體PR和人表皮生長因子受體2（HER2）表達均為陰性的一類乳腺癌，約占全部乳腺癌的15-20%。與其他乳腺癌亞型相比，三陰性乳腺癌是一類異質性很強的疾病，常見于年輕女性，具有分化差、侵襲性強、更早且更易發生復發轉移的特點，其治療的主要目標是延緩疾病進展，延長生存時間，改善患者生活質量。

對于TNBC（激素受體陽性HER2低表達乳腺癌患者可參照三陰性乳腺癌治療）推薦化療或化療聯合免疫治療，一線治療失敗后，應首選ADC治療。

據不完全統計，目前主流開發TNBC適應癥的ADC代表藥物及靶點統計如下：

關于創勝集團

創勝集團是一家臨床階段的在生物藥發現、研發、工藝開發和生產方面具有全面綜合能力的生物制藥公司。其開發管線已有十四個治療用抗體新藥分子，涵蓋腫瘤、骨科和腎病等領域。

公司專有的 IMTB 技術平臺能促進一種難以在嚙齒類動物中生成的非保守及保守蛋白質抗體，且能幫助找到傳統平臺難以發現的隱藏表位。這使公司能夠獲得具有經擴展的表位多樣性、差異化的生物特性及強大的 CMC 特性的先導候選抗體，從而甄選出具有增強的成藥性及知識產權地位的候選分子。

參考資料

1、公司官網

2、CPHI制藥在線

3、平安證券

感謝關注、轉發，轉載授權、加行業交流群，請加管理員微信號“hxsjjf1618”。

“在看”點一下