▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯

2024年，癌癥研究領(lǐng)域再次迎來(lái)諸多突破性進(jìn)展。從全新的癌癥發(fā)生機(jī)制到“不可成藥”靶點(diǎn)的突破，再到癌癥治療新策略的涌現(xiàn)，全球科學(xué)家正在拓展我們對(duì)這一復(fù)雜疾病的認(rèn)知和應(yīng)對(duì)手段，為患者帶來(lái)新的治療希望。在這篇年度盤(pán)點(diǎn)中，我們將從癌癥認(rèn)知、靶點(diǎn)研究、療法進(jìn)展等維度，為您回顧那些可能改變癌癥治療格局的重要成果。

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4項(xiàng)突破改寫(xiě)癌癥認(rèn)知

對(duì)于癌癥的發(fā)生與轉(zhuǎn)移，2024年的多項(xiàng)研究向傳統(tǒng)觀點(diǎn)發(fā)起挑戰(zhàn)。在以下的代表性研究中，我們將看到表觀遺傳變異和腸道微生物在癌癥發(fā)生中的關(guān)鍵作用、神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)癌癥轉(zhuǎn)移的“助攻”機(jī)制……這些發(fā)現(xiàn)不僅刷新了人們對(duì)癌癥的基礎(chǔ)認(rèn)知，還為早期干預(yù)和診斷提供了新思路。

癌癥發(fā)生新認(rèn)知

在過(guò)去，科學(xué)家認(rèn)為細(xì)胞癌變離不開(kāi)抑癌基因或原癌基的DNA序列的變異。但來(lái)自法國(guó)的科學(xué)家在今年的一篇《自然》論文中提出，即便驅(qū)動(dòng)基因沒(méi)有發(fā)生突變，僅僅表觀遺傳上的變異也足以導(dǎo)致細(xì)胞癌變。該機(jī)制與能夠改變基因活性的一類(lèi)表觀遺傳因子——Polycomb（多梳蛋白）有關(guān)。作為轉(zhuǎn)錄抑制因子，Polycomb可以介導(dǎo)基因沉默。即使在沒(méi)有驅(qū)動(dòng)基因突變的情況下，Polycomb蛋白的可逆損耗也可以參與原癌基因異常，以此誘發(fā)癌癥。這一發(fā)現(xiàn)表明，腫瘤可以通過(guò)表觀遺傳失調(diào)引發(fā)的細(xì)胞命運(yùn)改變而出現(xiàn)。

腸道細(xì)菌與癌癥發(fā)生的新關(guān)聯(lián)

腸道細(xì)菌對(duì)癌癥發(fā)生的影響，成為一個(gè)逐漸受到關(guān)注的新方向。不少人應(yīng)該聽(tīng)過(guò)幽門(mén)螺桿菌的大名，這些定居在胃黏膜的細(xì)菌可以促發(fā)胃癌，已經(jīng)被世界衛(wèi)生組織歸為胃癌的I類(lèi)致癌物。而在今年的《細(xì)胞》論文中，來(lái)自香港中文大學(xué)的于君教授與沈祖堯教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，除了幽門(mén)螺桿菌，咽峽炎鏈球菌（Streptococcus anginosus）同樣在胃癌進(jìn)展中有潛在促進(jìn)作用。尤其是當(dāng)咽峽炎鏈球菌和幽門(mén)螺桿菌合并感染時(shí)，會(huì)顯著增加胃部癌前病變和腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，說(shuō)明兩者存在協(xié)同促癌的可能。

▲研究示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[2]）

值得一提的是，另一項(xiàng)發(fā)表于《自然》的研究還發(fā)現(xiàn)，特定的大腸桿菌具有促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)展的致癌潛力，而阻斷細(xì)菌對(duì)腸道上皮細(xì)胞的粘附，有望減輕有毒大腸桿菌誘導(dǎo)的DNA損傷并抑制結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展。

刷新癌轉(zhuǎn)移認(rèn)知

今年得到更新的不僅有癌癥發(fā)生機(jī)制，還有對(duì)癌癥轉(zhuǎn)移的認(rèn)知。來(lái)自洛克菲勒大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在一篇《自然》論文中首次發(fā)現(xiàn)，我們體內(nèi)的感覺(jué)神經(jīng)也會(huì)被癌細(xì)胞所劫持，幫助癌細(xì)胞擴(kuò)散。具體來(lái)說(shuō)，SLIT2是一類(lèi)引導(dǎo)軸突發(fā)生的分子，但研究發(fā)現(xiàn)SLIT2起源于內(nèi)皮豐富的腫瘤血管，幫助驅(qū)動(dòng)神經(jīng)支配發(fā)生；此外，名為P物質(zhì)（substance P）的神經(jīng)肽也推動(dòng)了這一過(guò)程。不過(guò)，這項(xiàng)研究也帶來(lái)了好消息：一種常用于抗嘔吐的藥物阿瑞匹坦（aprepitant）可以顯著降低腫瘤通過(guò)神經(jīng)進(jìn)行侵襲的能力。

此外，今年的一篇《科學(xué)》論文還發(fā)現(xiàn)了一種特殊的癌轉(zhuǎn)移方式，可以幫助癌細(xì)胞從乳腺遷徙到相距甚遠(yuǎn)的大腦。此前的研究認(rèn)為癌細(xì)胞需要突破血腦屏障才能在腦膜定植，但這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌細(xì)胞可以沿著脊椎椎體血管的外表面一路往上爬到軟腦膜，從而繞過(guò)血腦屏障實(shí)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移過(guò)程中，乳腺癌細(xì)胞逐漸表達(dá)了一種特殊的蛋白——整合素α6，而在導(dǎo)靜脈表面擁有大量可以與整合素α6結(jié)合的粘連蛋白，因此癌細(xì)胞可以緊密地攀附在血管上移動(dòng)。根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)，整合素α6也有望成為新的抗癌靶點(diǎn)。

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癌癥靶點(diǎn)新知

“不可成藥”靶點(diǎn)一直是癌癥研究的難點(diǎn)和重點(diǎn)。2024年，多項(xiàng)研究突破性地揭示了關(guān)鍵癌癥靶點(diǎn)的分子機(jī)制，并開(kāi)發(fā)出全新的治療策略。此外，大量具有治療潛力的全新靶點(diǎn)也在一系列研究中浮出水面，其中一些已經(jīng)進(jìn)入臨床階段。這些對(duì)于癌癥靶點(diǎn)的突破，正在為個(gè)性化和精準(zhǔn)治療鋪平道路。

破解常見(jiàn)靶點(diǎn)TET2的致癌之謎

高達(dá)60%的成年白血病病例，以及其他一些類(lèi)型的癌癥，都與TET2基因有關(guān)。由美國(guó)芝加哥大學(xué)何川教授與得克薩斯大學(xué)徐明江教授領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)在《自然》雜志發(fā)表論文，揭開(kāi)了TET2突變的致癌之謎。TET2發(fā)生缺陷時(shí)，實(shí)際上影響的是RNA的甲基化修飾，而不是過(guò)去認(rèn)為的DNA甲基化。TET2缺失會(huì)使染色質(zhì)進(jìn)一步開(kāi)放，增加干細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄，重新開(kāi)啟生長(zhǎng)途徑。最終，失控的生長(zhǎng)可能導(dǎo)致癌癥。TET2突變還會(huì)增加心臟病、卒中、糖尿病和其他炎癥性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，這一發(fā)現(xiàn)也為多種疾病的治療提供了潛在靶點(diǎn)。

挑戰(zhàn)“不可成藥靶點(diǎn)”KRAS

多種癌癥的發(fā)生都與KRAS突變有關(guān)，但由于KRAS蛋白體積小、表面光滑，幾乎沒(méi)有適合小分子結(jié)合的口袋，因此長(zhǎng)期被視作“不可成藥靶點(diǎn)”。今年4月，Revolution Medicines公司開(kāi)發(fā)的分子RMC-7977登上了《自然》雜志，這個(gè)分子靶向的是所有處于激活狀態(tài)的RAS“原癌蛋白”，包括了在不同位點(diǎn)發(fā)生致癌突變的KRAS、NRAS和HRAS。研究針對(duì)不同RAS突變的多個(gè)臨床前癌癥模型使用RMC-7977進(jìn)行治療，獲得了腫瘤消退、且耐受性良好的積極結(jié)果，尤其是被稱(chēng)作“癌癥之王”的胰腺癌也可以從RMC-7977中受益。

此外，來(lái)自勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）、英國(guó)鄧迪大學(xué)的合作團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》發(fā)表論文，設(shè)計(jì)了一種全新的蛋白降解靶向嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimeras，以下簡(jiǎn)稱(chēng)“PROTAC”）。在17種最常見(jiàn)的KRAS突變體中，這款名為ACBI3的PROTAC分子可降解并滅活高達(dá)13種突變體。與傳統(tǒng)的靶向抑制相比，KRAS降解可在更廣泛的KRAS突變體中產(chǎn)生更持久的調(diào)控作用，并在小鼠實(shí)驗(yàn)中有效抑制腫瘤生長(zhǎng)。作者指出，這些發(fā)現(xiàn)揭示了一條利用小分子降解劑治療KRAS驅(qū)動(dòng)癌癥的全新途徑。

癌癥治療新靶點(diǎn)

今年的多項(xiàng)研究提出了具有治療潛力的全新靶點(diǎn)。在這里，我們將介紹兩個(gè)已經(jīng)進(jìn)入臨床研究的潛力靶點(diǎn)。

來(lái)自尋百會(huì)生物（GV20 Therapeutics）的研究團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》雜志的論文中發(fā)現(xiàn)，免疫球蛋白超家族的成員IGSF8可在腫瘤中表達(dá)，其與自然殺傷（NK）細(xì)胞上的MHC-I受體結(jié)合，從而抑制NK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。這一結(jié)果說(shuō)明，這表明IGSF8是NK細(xì)胞檢查點(diǎn)和新型免疫治療靶點(diǎn)。

同樣是今年4月的《細(xì)胞》期刊，復(fù)旦大學(xué)許杰研究員團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種全新的免疫檢查點(diǎn)蛋白：CD3的天然配體CD3L1。靶向CD3L1的中和抗體顯示出了抑制腫瘤生長(zhǎng)的顯著療效。目前，IGSF8（GV20-0251）抗體和CD3L1抗體治療腫瘤的1期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。

▲CD3L1作為配體與CD3ε受體相互作用的機(jī)制示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[9]）

此外，學(xué)術(shù)經(jīng)緯團(tuán)隊(duì)為大家整理了來(lái)自本年度研究論文的超過(guò)200個(gè)潛在靶點(diǎn)，這些靶點(diǎn)涵蓋了癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、炎癥類(lèi)疾病、代謝性疾病、罕見(jiàn)病等疾病領(lǐng)域。如果您希望詳細(xì)了解2024年前沿靶點(diǎn)信息，歡迎掃描或長(zhǎng)按下方二維碼，填寫(xiě)資料即可領(lǐng)取靶點(diǎn)列表及相關(guān)報(bào)道。

▲掃描或長(zhǎng)按上方二維碼并填寫(xiě)問(wèn)卷，領(lǐng)取2024年前沿靶點(diǎn)列表及報(bào)道匯總

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癌癥療法新進(jìn)展

癌癥療法同樣有著亮眼的新進(jìn)展。從穿越血腦屏障的抗癌分子到改良版CAR-T細(xì)胞療法，再到正在臨床試驗(yàn)中的癌癥疫苗，2024年的多項(xiàng)療法突破為癌癥患者帶來(lái)了新的生存希望。

CAR-T療法新突破

CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)成為治愈血液腫瘤的新希望，今年，CAR-T療法在對(duì)抗血液和實(shí)體腫瘤方面都取得了新的突破。

CAR-T細(xì)胞療法在治療白血病時(shí)，一部分患者在治療后會(huì)面臨復(fù)發(fā)的問(wèn)題，這成為了細(xì)胞免疫療法下一階段亟需解決的問(wèn)題。來(lái)自美國(guó)和瑞士的研究人員在《自然》雜志的兩篇論文中發(fā)現(xiàn)，增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的2型免疫功能可以提高CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤活性。一種經(jīng)過(guò)改良的2型細(xì)胞因子IL-4融合蛋白（Fc-IL-4）可以增強(qiáng)CAR-T療法或免疫檢查點(diǎn)阻斷劑的療效，提高腫瘤小鼠的治愈率，讓癌癥不再?gòu)?fù)發(fā)。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)有望增強(qiáng)現(xiàn)有的免疫療法，推動(dòng)開(kāi)發(fā)下一代癌癥免疫療法。

另一項(xiàng)由美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊(duì)發(fā)表的《自然》研究，展示了一種經(jīng)過(guò)雙重改造的CAR-T細(xì)胞，為實(shí)體瘤的治療帶來(lái)潛在新療法。這些CAR-T細(xì)胞既能靶向?qū)嶓w瘤常見(jiàn)抗原GPC3，同時(shí)也能表達(dá)IL-15。新研究將其稱(chēng)作15. CAR-T細(xì)胞，其能夠比常規(guī)的CAR-T細(xì)胞更有效地清除實(shí)體瘤。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，15. CAR-T治療組的12名患者中，有8名展現(xiàn)出疾病控制狀態(tài)，其中一名患者的肝臟腫瘤中產(chǎn)生了接近完全的腫瘤壞死。這些結(jié)果說(shuō)明，CAR-T療法同樣可以在實(shí)體瘤治療中發(fā)揮強(qiáng)大作用。

癌癥疫苗臨床試驗(yàn)初顯成效

癌癥疫苗曾被學(xué)術(shù)經(jīng)緯讀者評(píng)選為2022年的年度最受關(guān)注科學(xué)突破，今年，這一領(lǐng)域也出現(xiàn)了值得關(guān)注的新進(jìn)展。《細(xì)胞》雜志發(fā)表的新研究展示了一款候選mRNA癌癥疫苗，其可以對(duì)免疫系統(tǒng)重新編程，在注射后的短短48小時(shí)內(nèi)，即可迅速激活免疫系統(tǒng)的抗癌能力，有效對(duì)付抗藥性腫瘤。在首次人體臨床試驗(yàn)中，研究人員用這款疫苗治療了極具侵襲性的致命腦瘤——膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，4名成年患者參加了試驗(yàn)。這款癌癥疫苗在患者引起了膠質(zhì)瘤特異性免疫反應(yīng)，患者的無(wú)病生存期及生存期都超過(guò)預(yù)期。

▲研究示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[13]）

穿越血腦屏障的抗癌新分子

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma）是一種侵襲性非常高的惡性腦瘤，并且該腫瘤對(duì)靶向療法和細(xì)胞療法有著較強(qiáng)的抵抗性。《自然》雜志的一篇論文展示了一種名為Gliocidin的分子，它擁有強(qiáng)大的血腦屏障穿透性，還可以精確地靶向腫瘤細(xì)胞，通過(guò)抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤DNA和RNA的生成來(lái)促進(jìn)細(xì)胞應(yīng)激和死亡。此外，Gliocidin可以與化療藥物聯(lián)合使用，這種方式能夠顯著延長(zhǎng)腫瘤小鼠的生存時(shí)間，有望成為全新的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療策略。

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