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個人觀點，不代表任何組織與單位

隨著國內醫保集采等醫保改革措施的深入，國內不少人在近幾年可能會遇到從一種藥包括原研在內多個品牌自己選，到只能開到某個仿制藥的轉變。這種突然到來的改變，更容易引發猜測、懷疑。我們在網上也經常能看到各種關于國產仿制藥的恐怖故事，今天就來聊聊中國仿制藥。?

播客版本：

1. 中國仿制藥的是是非非

仿制藥在很多老百姓心目中形象不那么好。像上一篇文章（ ）我介紹做到了生物等效性的仿制藥和原研藥是一樣的，估計肯定有很多人不服，搞不好還有人會覺得我收了錢。

對仿制藥的憂慮可以理解，這和中國仿制藥乃至醫藥監管的歷史有關 。上一篇文章介紹了美國在1984年通過Hatch-Waxman法案后，仿制藥才算有了明確的賽道。此前，美國市場上仿制藥很受打壓，原研藥即便過了專利期，因為監管制度不明確，FDA很少批仿制藥。等到1984年美國醫改，仿制藥可以抬頭做人的時候，FDA把一套完善的監督機制也建立起來 了。

因此，在美國，雖說仿制藥不是沒有缺陷或沒出過事，這方面有一本書，叫《仿制藥的真相》很受歡迎，有興趣的可以參考一下。但憑心而論，美國等發達國家的仿制藥一面世就有比較好的監管，整體靠譜。

但中國不一樣。改革開放前，中國的醫藥行業，從產業界到監管，和世界前沿基本長期隔離。導致改革開放后，我們的生活水平大幅提高，對醫藥的需求也大幅增加，但到醫藥行業，技術上別說藥品研發不在國際先進水平，生產制造規范懂得也不多，監管方面呢，從思維到理論再到執行力，也有欠缺。

這樣的大背景下，中國在仿制藥管理上犯過非常嚴重也是非常令人遺憾的錯誤。最典型也最突出的就是2007年被執行死刑的前藥監局局長鄭筱萸。鄭筱萸當時是長期主管藥品審批，他掌權的時候剛好還趕上了藥品生產批號換發（地方批號換到國家統一批號）。鄭筱萸干了個什么事呢？基本只要交錢，就給藥品生產批號。

創新藥因為有專利保護，其它企業不可能也沒法申請批號。仿制藥不一樣，理論上誰都能申請，鄭筱萸的行為促成了一時間的虛假繁榮——花點錢就拿到批號，中國一下子多了很多藥企。但從長遠角度，這對中國仿制藥乃至整個醫藥行業的打擊是巨大的。一些常用藥品種類，莫名其妙多了幾十甚至上百個“仿制藥”種類，別說沒做過生物等效性，里面有多少真的符合GMP都很難說。這些藥能靠譜嗎？

更糟糕的是這些有了正式批文的“仿制藥”還會進入市場，不僅嚴重損害了患者的利益，也從老百姓到醫務人員都留下了深刻的仿制藥不行的印象。

鄭筱萸在2007年被執行死刑，考慮到他的行為造成的危害，可以說是死有余辜。但他留下來的爛攤子還在。同年，《藥品注冊管理辦法》做了修訂，中國藥監部門第一次提出仿制藥要做生物等效性研究。不過很遺憾，2007年的這個管理辦法，仿制藥被要求去做比較的對照沒有說死，只要和已上市的藥品比就行。

咱就不說由于鄭筱萸干的好事，中國當時有大量實際不合格的藥品已上市，和這些假藥比，做到生物等效也沒意義。就算是市場上的仿制藥都合格，和任何已上市藥物比的仿制藥標準也有巨大風險。

上一篇（）介紹了，生物等效性是指仿制藥和原研比，血藥濃度是80-125%。假設仿制藥A做到了原研的80%，批準上市了?，F在仿制藥B藥申請上市，如果只限定和上市產品做等效性，B選擇去和仿制藥A而不是原研藥比，也做了個80%，符合生物等效性。但問題是它的血藥濃度只有原研的64%，它和原研不是等效。由于原研才是通過臨床試驗明確了治療效果的藥物，只有和原研做到生物等效性才能推導到有效性應該一樣。

07年藥品管理修訂漏洞，導致市場上仿制藥治療參差不齊的問題還是沒有解決。為什么會出現如此大的漏洞？一方面是因為當時的醫藥監管思維還是有點落后。另一方面，那時產業界也有脫節，像是要和原研做等效性卻拿不到參照的原研制劑。

國內仿制藥監管到2015年才迎來了變革，開始真正和國際接軌。這一年，政府提出仿制藥必須是和原研做等效性，也就是提出了仿制藥要做一致性評價，而且規定2018年底前完成基本藥品的一致性評價。

該規定出臺后，中國仿制藥的審批標準終于和FDA等發達國家藥監部門基本一致。2017年，第一個通過仿制藥一致性評價的國產藥上市，中國第一次有了一個明確做到和原研藥生物等效的國產仿制藥。如今，通過一致性評價的國產仿制藥超過一萬個，覆蓋1300多種藥物。相比中國注冊在案的化學藥物有6000多種，國產仿制藥還有很大的進步空間，多年積累下來的問題也不是這不到10年的時間就能全部妥善解決的。不過還是希望大家能看到中國仿制藥，中國醫藥產業界以及中國醫藥監管，方方面面的進步。

2. 仿制藥為什么便宜？

仿制藥給大家的一個沖擊是價格經常比原研便宜很多。這讓不少人犯嘀咕，原研上市那么久那么貴，這仿制藥上市時間更短，怎么能便宜那么多，這靠譜嗎？像2024年醫保集采談判里最后中選的阿司匹林，中標的仿制藥每片價格3分，在網上引起了這么便宜的藥到底能不能吃的熱議。

其實不光是中國的仿制藥便宜，歐美仿制藥的價格也遠遠低于原研。仿制藥為什么能便宜，這背后有多重原因。

首先，由于新藥研發的高風險，原研藥的定價并不基于生產成本，后者其實遠遠低于定價。一個成功的原研藥背后有數個甚至數十個失敗的在研藥物，原研藥廠家獲得了市場專有期后的壟斷定價必須考慮如何收回這些并非研發該原研藥卻是開發出該原研藥必須的整體成本，作為企業，它們還要考慮如何獲得足夠資金去研發出下一個新藥。

仿制藥不同，不存在要去研發十個仿制藥才能上市一個，沒有巨大的研發成本與風險，它們的定價就可以更貼近生產成本，導致與壟斷期原研藥的價格有巨大落差。

其次，除了免去創新研發的“成本”，仿制藥由于是走前人走過的路，還能充分利用原研藥搞的“基建”，在市場推廣、營銷上省大錢。原研藥上市時常頂著全球頭一號的光環，這個光環很亮眼也很沉重。你是第一也是唯一，醫生患者對你都很陌生，這個藥的適用范圍到底多大等等也有未知。這都需要原研藥企業通過大量的后續研究、市場推廣、患者教育，才能把藥品的潛力挖掘出來。

像曾經全球藥品銷量冠軍，輝瑞的Lipitor，阿托伐他汀，輝瑞的銷售人員在這個藥上市后很快跑遍了全美絕大部分心臟科醫生的辦公室，還做了大量面對消費者的廣告宣傳，包括非常著名的也成了營銷經典案例的了解你的膽固醇數值，know your number。

現在膽固醇高用他汀治療是普遍共識，但這不是他汀一出來就如此，是靠輝瑞等原研藥企業持續做研究證明他汀的心血管疾病治療防護效果，然后不斷進行市場推廣、醫生患者教育才完成的。

仿制藥就不用考慮這種成本，阿托伐他汀的仿制藥上市時，仿制藥企業不用去重新做他汀的市場推廣、患者教育，Lipitor都給它做好了，可以坐享其成。

這些因素綜合在一起，仿制藥的價格就能比原研低很多。美國這里有研究顯示只要有一個仿制藥上市，就能讓該藥品的售價降低三成；而如果有5個仿制藥在市場上，降價幅度能到九成。所以，仿制藥價格低是全球普遍現象，倒不是中國仿制藥特殊。

3. 國產仿制藥為什么極端便宜？

有些人可能可以理解仿制藥比原研藥便宜，但看到近年來醫保集采的仿制藥中標價格，還是會犯嘀咕：這是不是過于便宜了？質量還能有保障嗎？

必須指出，凡是參加醫保集采談判的仿制藥，前提是通過了一致性評價，也就是和原研藥做到了生物等效性，理論上有效性安全性都有保障。不過我們也不能否認集采動輒七八成的采購價降幅，一些藥品單價降到了幾分幾厘，確實給不少醫藥行業的業內外人士都帶來“是不是有點過了”的沖擊。 ? ? ? ? ?

有很多個因素可能都促成了集采仿制藥的“極端”報價。有些我們或許不需要太擔心，有些值得警惕。

首先，中國在仿制藥生產方面有一定的成本優勢。一個小分子化學藥品的成分可分為藥品有效成分（原料藥，API）和輔料，很多API與輔料，中國是最大生產國。這讓在中國生產仿制藥的成本普遍更低。 ???????????????????????????

其次，每個仿制藥的制造難度也會不同。有的仿制藥生產門檻更高，制造成本也會高；但另一方面，有的仿制藥品種生產真的非常成熟簡單，實際制造成本就非常低了。比如引起關注的3分錢阿司匹林，它恰好是不難造的仿制藥，成本在仿制藥里也是低的。中國仿制藥行業在一致性評價的要求提出后，主要集中在低難度仿制藥方向競爭，造成了很多出圈的低價。 ???

像阿司匹林，美國零售端一些大包裝的單片價格也只有幾美分，集采畢竟是占了幾乎全中國的量，3分錢還真未必是虧本買賣。 ?

這是從仿制藥生產角度的兩個影響因素。而在另一方面，中國的醫保制度與集采模式也在刺激“競價”。 ??????????????

1985年，中國啟動第一次醫改，給了醫院更多自由度，但在缺乏財政支持的情況下，中國醫療在很長一段時間走上了以藥養醫的歧路?；鶎俞t療單位既有很強的采購自主性，又有多賣藥，賣高價藥的經濟激勵，出現了很多嚴重的醫療腐敗，也造成民眾對醫療系統、醫療人員的不信任。2018年國家醫保局的設立，讓采購權集中化，也明確了醫保藥品、器械采購中，價格會是關鍵指標。 ? ?

醫保在中國醫療支付中占據絕對主導地位。這讓關系到創新原研藥能不能進醫保的醫保目錄談判，以及哪個仿制藥能進醫保的集中采購（集采），都成了相關藥企的兵家必爭之地。 ?

以集采為例，它的談判就是醫保以自己巨大的采購量，尋找能以最合理的價格完成供應的 仿制藥企業。醫保的大市場對很多企業都有巨大誘惑，而且對部分企業來說，更關鍵的是失去醫保市場的后果不堪設想。這就會導致一些仿制藥企業爭著爭著殺紅眼。

可這也不代表出超低價的藥企就一定在賠本賺吆喝。入選醫保集采后獲得的固定市場份額，可以讓中選企業減少營銷方面的成本，有的企業一合計，發現報個低價中選，由于營銷成本大幅降低，搞不好一樣賺錢。

另外，不同企業的生產線狀況不同，成本未必一致。有的企業或許剛好在生產線升級完工后的黃金時期，或是自己也生產API，生產成本比對手更低一些。甚至有些企業就是瞅準時機，想通過超低價打垮競爭對手，獲得更長期的好處。還 有些企業或許在稅收、土地政策等多方面獲得了地方政府的支持，它們的成本與可接受的采購價，也會因此出現下降。

但是我們也不能排除另一種情況，那就是生產線已經建好的情況下，無論有沒有活，企業都有自己的固定運營成本。有些仿制藥企業出于好歹先讓企業運轉著，不管什么價，先拿回一點運營資金的心態，可能給出了其實不能保障其長遠運作的報價，這需要警惕。 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?

4. 國產仿制藥不靠譜嗎？?????????????

雖說3分錢的阿司匹林從藥品制造角度科學分析未必不現實，但網上仍然流傳成很多仿制藥不行，用原研藥才有效的故事。怎么看這些故事？ ? ? ? ? ? ? ? ?

理論上講，由于集采的藥都是通過了一致性評價，而國內一致性評價與FDA等發達國家審核仿制藥的原則基本一樣，集采藥應該沒問題。但有幾個現實因素導致我們會聽到國產仿制藥的恐怖故事，當然，這些純屬個人猜測。 ? ? ? ? ? ? ?

一個是“黑歷史”，中國仿制藥的管理曾經走過很長一段時間的誤區，鄭筱萸之流作的惡確實讓很多年里，國產仿制藥良莠不齊，醫務人員、患者過去經歷過糟糕的仿制藥體驗不為奇。一朝被蛇咬十年怕井繩，“假藥”給人的后怕不會亞于被蛇咬。18年底完成的仿制藥一致性評價距今不過6年，期望醫務人員、普通民眾忘掉過去國產藥的問題，完全接納當下的仿制藥，有點強人所難。很多人也會聯想到過去國產藥的表現，把老黃歷投射到現在的國產藥，告誡周圍人仿制藥不行。 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?

另一個可能涉及具體某個仿制藥的“質量”。像一些人傳說現在醫院麻藥換了仿制藥效果不好，這些說法里不少信誓旦旦是當下發生。假設這些故事是真的，怎么解釋呢？ ?????????

前面提到仿制藥與原研藥的生物等效標準是血藥濃度做到80-125%，需要注意用同一個藥，人和人之間的血藥濃度會存在一定差異，所謂的80-125%都是平均結果，比如招募20多個人，一半用仿制藥一半用原研，仿制藥的平均在原研平均的80-125%，就是生物等效。假設某仿制藥的平均是原研藥血藥濃度的80%，一旦我們回溯到個體，很可能一部分高于80%，一部分低于80%，若是正態分布，那可是一半都不到80%。這樣的仿制藥用到實踐中，可能出現不小比例的用藥者效果與原研有差別。 ? ? ? ? ? ?

最后一個因素，中國的仿制藥一致性評價屬于剛起步，如今也有越來越多呼吁一致性評價不要變成一次性評價。像是過了一致性評價的藥長期的監管如何做，企業提出要改動生產方式、原料等，后續管理制度怎么做如今有一定爭議。比如有個仿制藥企業說要換種成本更低的輔料，這事該歸誰管？目前似乎可以下放到地方藥監部門，可是不是每個地方藥監部門都有能力以及意愿按高標準來管？如果出現了企業過了一致性評估后改動生產，又沒有監管跟上，那么也可能出現患者用的藥不等效原研。

5. 低價仿制藥真正值得警惕的地方

集采后仿制藥的超低價引來很多焦慮，有的擔心藥品質量保證不了，所謂價格產量與質量是不能都要的三角，集采要了價格與產量，誰被拉下了呢？也有的說藥價太低，以后誰還做新藥？這些擔憂至少存在部分誤解。

所謂的質量與價格不可兩全，我們已經介紹了，仿制藥因為產業思路與原研不同，成本與價格本來就更低。API原料藥都可以按千克甚至噸來算售價，比如阿奇霉素原料API每千克平均售價我在外網查到的是170美元，片劑規格是0.25克，換算下來每片藥的原料藥成本只有4美分多。阿司匹林原料藥平均價格更是只有7美元每千克，81毫克片劑的原料藥成本不到0.5分人民幣。每個仿制藥的集采價格是否不合理地低，必須單獨分析，不能因為看到價格低，就說質量不保。

更何況藥品質量不是靠價格保證，而是依靠嚴格的監管。以藥養醫時代有大量不合格的藥賣著高價，就是證據。如今有了一致性評價的監管框架，國產仿制藥可以說第一次有望做到質量保證，這不該被忽視。

至于集采價格低影響創新藥。仿制藥與創新藥本就不屬于一個賽道。仿制藥做的是低風險低利潤率穩定跑量，創新藥做的是高投入高風險高利潤率。不僅中國，全球也很少有仿制藥企業轉型做創新藥。實際上由于仿制藥與創新藥的利潤率、經營思路區別，曾經有仿制藥項目的大藥企普遍在做分拆，把仿制藥業務剝離。例如輝瑞在2020年完成了仿制藥業務Upjohn的剝離，后者與仿制藥巨頭Mylan合并，組建專攻仿制藥的Viatris。

較低的集采價格可能會影響中國仿制藥行業，但說這會導致新藥研發出問題，不符合醫藥行業實情。當然，中國醫藥行業確實面臨著本土市場支付意愿不強的挑戰，例如創新藥在醫保的主戰場，醫保目錄談判里也遇到較大的價格壓力，當下國內創新藥都在打出海牌，可這也要面臨地緣政治等一系列挑戰，不過這是另一個話題，和仿制藥以及集采都無關。

集采帶來的仿制藥低價，個人認為值得警惕的地方是以下幾點：

一是藥品的長期生產供應。集采的以量換價必然導致中國仿制藥進入整合期，未中標的企業很可能必須選擇退出。這未必都是壞事，中國從事化學仿制藥的企業數量達2萬，很多企業競爭力弱，不僅產品質量不一定合格，還有環境污染等問題。一定程度的整合可以提升中國仿制藥行業的整體競爭力，但如果一個藥品只有極少數企業生產后，也可能帶來供應鏈韌性小的威脅。

美國仿制藥供應高度集中，近年頻繁出現一兩廠因為自然災害等因素停產后，一個藥全國供應出問題的情況。低價只是醫保藥品需求的一個層次，穩定供應同樣很重要。前些年已經出現過部分中標企業無法履約，通過其它企業的迅速補上解決，可等到越來越多企業退出后呢？萬一過度的低價導致中標企業執行時做不了或做不好，誰還能補上？到時候老百姓要面對的可不是買不到原研藥，而是買不到藥。

二是仿制藥品種的擴展。盡管仿制藥的投入要求不像創新藥那么高，但仿制藥也有難做和容易做的種類區分。一些較為復雜的小分子藥，做仿制藥會需要更高的資金投入，技術攻關。中國市場上有6000多種化學藥，仿制藥只覆蓋了1300多，很多企業都集中在低難度藥品里內卷。集采的價格導向，可能會讓中國仿制藥企業困在低利潤率、低技術水準的陷阱里，無心也無力去搞技術升級，長此以往，反而會限制仿制藥的覆蓋面。

三是仿制藥的長期質量管理。這實際上也是國外的常見問題。仿制藥利潤率低，企業競相追逐低成本，導致在產線維修改善上跟不上，像2023年，美國市場上的重要化療藥物順鉑發生短缺。原因是三家供應順鉑的仿制藥企業用的API來自同一家廠，但那家廠被FDA要求停產整頓，導致三個做順鉑的廠都斷了糧。中國仿制藥一致性評價在18年底完成，估計很多廠的產線還都很新，當下運營成本較低，可隨著時間推移，必然會有更高的維護投入。片面的低價運營，很可能帶來長期隱患。

更何況仿制藥的長期管理還有很多地方需要完善，例如如何讓一致性評價不變成一次性評價。在長期管理還有不確定性的情況下堅決走低價道路，是有點危險的。

當然，最現實也是最緊迫的挑戰在于民眾對藥品的信心問題。3分錢的阿司匹林引發熱議，不是因為3分錢就做不出阿司匹林，而是民眾對國產仿制藥真的不放心，你賣3分錢，人家更不放心。

公開透明或許是回應這種信心不足的最好辦法，例如，可以公布每個藥的一致性評價結果，讓老百姓看看它們和原研到底有多大差別，是卡著80%的及格線，還是接近100%的“滿分”。也可以將仿制藥的長期監管方案公開，讓大家都能看到我們有長久保障藥品的安全性、有效性的計劃。不需要的是，明明大家的關注點是藥品是否可靠，一些人卻為那幾分幾厘自我感動。

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參考資料

1. https://www.drugdiscoverytrends.com/best-selling-pharmaceuticals-2023/

2. https://www.aspirin.me/en/about-aspirin/history

3. https://phrma.org/Blog/40-Years-of-Hatch-Waxman-What-is-the-Hatch-Waxman-Act

4. https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2018/0601/p696.html#afp20180601p696-b1

5. https://mp.weixin.qq.com/s/QST-2CHPg51hfKNN11REdw?token=761646216&lang=zh_CN
   

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