3月26日，Science Translational Medicine（《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》）在線發(fā)表了東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院骨科季明亮主任、陸軍主任與浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院沈舒瀅教授合作的最新研究成果。文章題為“TRIM15 drives chondrocyte senescence and osteoarthritis progression（TRIM15驅(qū)動軟骨細(xì)胞衰老并促進(jìn)骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展）”，該研究解析了骨關(guān)節(jié)炎軟骨衰老微環(huán)境的重塑機(jī)制，提出了延緩骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展的新策略。

該論文第一作者為東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生李壯。東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院季明亮主任、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院沈舒瀅教授、東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院陸軍主任為共同通訊作者。該工作得到國家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年基金項(xiàng)目，國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目及江蘇省高水平醫(yī)院建設(shè)項(xiàng)目的資助。

圖 TRIM15調(diào)控軟骨衰老微環(huán)境的分子機(jī)制

骨關(guān)節(jié)炎是一種在全世界廣泛流行的慢性退行性骨關(guān)節(jié)疾病，主要癥狀為關(guān)節(jié)疼痛及僵硬，晚期致殘率極高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給國家和社會帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。隨著我國人口老齡化進(jìn)一步加劇，骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率和患病率也逐年提升。然而，目前尚無有效延緩或逆轉(zhuǎn)病情的藥物。因此，闡明骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生、發(fā)展的驅(qū)動因素尤為重要。

研究團(tuán)隊(duì)首先利用二代測序技術(shù)分析衰老軟骨與未衰老軟骨中的基因表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)TRIM15在衰老軟骨中表達(dá)顯著上升。隨后，構(gòu)建了條件性軟骨特異性敲除的TRIM15小鼠及該小鼠骨關(guān)節(jié)炎模型，發(fā)現(xiàn)敲除TRIM15能夠顯著抑制軟骨衰老及骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。分子機(jī)制方面，TRIM15蛋白與YAP蛋白結(jié)合并直接介導(dǎo)YAP蛋白在K254位點(diǎn)（人類）被K48泛素鏈修飾，從而阻礙YAP與AMOT的相互作用，導(dǎo)致YAP核轉(zhuǎn)位增強(qiáng)，促進(jìn)衰老相關(guān)基因的高表達(dá)。上述機(jī)制在條件性點(diǎn)突變小鼠（K239）中得到了進(jìn)一步證實(shí)。靶向TRIM15能夠顯著抑制軟骨細(xì)胞衰老及延緩骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。該研究闡明了TRIM15-YAP/TAZ信號軸在重塑軟骨衰老微環(huán)境中的關(guān)鍵作用，為骨關(guān)節(jié)炎的防治提供了新路徑。（編輯劉敏 校對王倩 編審程守勤）